PARTE I
A evolução do conceito de estresse oxidativo: das espécies reativas como agentes lesivos aos mediadores essenciais da adaptação biológica
Durante grande parte do século XX, a produção de espécies reativas de oxigênio (Reactive Oxygen Species – ROS) foi interpretada predominantemente como um fenômeno deletério decorrente do metabolismo aeróbio. Essa concepção teve origem na hipótese dos radicais livres proposta por Harman, segundo a qual o envelhecimento e diversas doenças degenerativas resultariam do acúmulo progressivo de danos oxidativos em proteínas, lipídios e ácidos nucleicos. Sob essa perspectiva, as ROS eram consideradas exclusivamente subprodutos tóxicos da respiração mitocondrial, cuja eliminação deveria constituir um objetivo fisiológico permanente. Consequentemente, consolidou-se durante décadas a ideia de que a suplementação antioxidante indiscriminada representaria uma estratégia universal para preservar a saúde e retardar o envelhecimento.
O avanço das técnicas de biologia molecular, entretanto, modificou profundamente essa interpretação. Atualmente, reconhece-se que as espécies reativas desempenham funções essenciais como segundos mensageiros intracelulares, participando da regulação de centenas de vias de sinalização responsáveis pela adaptação metabólica, remodelamento tecidual, resposta imunológica, diferenciação celular e sobrevivência celular (DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
Essa mudança conceitual representa um dos marcos mais importantes da fisiologia moderna. Em vez de serem compreendidas exclusivamente como moléculas danosas, as ROS passaram a ser consideradas componentes indispensáveis da homeostase celular. Em concentrações fisiológicas e transitórias, funcionam como moléculas sinalizadoras capazes de ativar fatores de transcrição que promovem adaptações protetoras. Somente quando sua produção ultrapassa a capacidade regulatória dos sistemas antioxidantes endógenos ocorre o chamado estresse oxidativo patológico, caracterizado por dano estrutural às biomoléculas e comprometimento funcional dos tecidos.
No contexto do exercício físico, essa mudança de paradigma tornou-se particularmente relevante. Durante décadas acreditou-se que o aumento do consumo de oxigênio observado durante o exercício inevitavelmente produziria quantidades excessivas de radicais livres, justificando a utilização rotineira de suplementos antioxidantes para minimizar o dano muscular e acelerar a recuperação. Entretanto, estudos conduzidos nas últimas duas décadas demonstraram que o aumento transitório da produção de ROS constitui precisamente um dos principais estímulos responsáveis pelas adaptações induzidas pelo treinamento físico (DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016; ISLAM et al., 2019).
Essa interpretação introduziu o conceito de hormese redox, segundo o qual pequenas elevações transitórias na concentração intracelular de espécies reativas desencadeiam mecanismos adaptativos capazes de aumentar a resistência celular a estressores subsequentes. Sob essa perspectiva, o exercício físico pode ser compreendido como um estímulo biológico controlado que promove uma perturbação temporária da homeostase redox. Essa perturbação não representa um evento exclusivamente deletério, mas sim o sinal inicial necessário para ativar programas transcricionais envolvidos na expansão da capacidade antioxidante, na biogênese mitocondrial, na angiogênese, na remodelação muscular e no aumento da eficiência metabólica (KITAOKA, 2021; DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
Do ponto de vista bioquímico, as principais espécies reativas produzidas durante o metabolismo incluem o ânion superóxido (O₂•⁻), o peróxido de hidrogênio (H₂O₂), o radical hidroxila (•OH), o oxigênio singlete (¹O₂) e diversas espécies reativas de nitrogênio, como o óxido nítrico (NO•) e o peroxinitrito (ONOO⁻). Embora tradicionalmente todas essas moléculas fossem agrupadas sob a denominação genérica de “radicais livres”, atualmente reconhece-se que possuem características químicas e funções biológicas bastante distintas.
Entre essas moléculas, o peróxido de hidrogênio merece destaque especial por apresentar meia-vida relativamente longa, elevada difusibilidade através das membranas biológicas e capacidade de oxidar seletivamente resíduos de cisteína presentes em proteínas sensoras. Essas propriedades fazem do H₂O₂ um dos principais mediadores da comunicação redox intracelular, atuando como verdadeiro segundo mensageiro em múltiplas cascatas de sinalização celular (DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
Durante o exercício físico, a produção dessas espécies aumenta substancialmente em decorrência da elevação do fluxo eletrônico mitocondrial, da ativação das NADPH oxidases (NOX), da xantina oxidase, da fosfolipase A₂, da ciclooxigenase, da auto-oxidação de catecolaminas e da intensa atividade contrátil das fibras musculares. Diferentemente do que se acreditava anteriormente, a mitocôndria não constitui a única nem necessariamente a principal fonte de ROS durante o exercício. Estudos recentes demonstram que diferentes compartimentos celulares contribuem de forma coordenada para a geração dos sinais oxidativos responsáveis pela adaptação fisiológica ao treinamento (KITAOKA, 2021).
Essa produção transitória de espécies reativas desencadeia modificações reversíveis em proteínas sensoras contendo resíduos de cisteína altamente reativos. Essas modificações alteram a conformação estrutural dessas proteínas, ativando vias de transdução de sinal que culminam na expressão coordenada de centenas de genes envolvidos na proteção celular. Em outras palavras, as ROS não constituem apenas subprodutos do metabolismo energético; representam verdadeiros reguladores da expressão gênica.
Nesse cenário emerge um dos mais importantes sistemas regulatórios da fisiologia celular contemporânea: o eixo Keap1–Nrf2–ARE, considerado atualmente o principal mecanismo de defesa antioxidante adaptativa do organismo (BODDUPALLI et al., 2012; DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
O fator de transcrição Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) atua como regulador mestre da resposta antioxidante endógena, controlando a expressão de mais de duzentos genes citoprotetores relacionados à defesa antioxidante, detoxificação de xenobióticos, metabolismo da glutationa, reparo proteico, homeostase mitocondrial e adaptação metabólica (DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
A relevância fisiológica dessa via tornou-se evidente a partir de estudos utilizando modelos animais geneticamente modificados. Animais deficientes em Nrf2 apresentam maior suscetibilidade ao dano oxidativo, menor capacidade antioxidante, comprometimento da função mitocondrial, resposta inflamatória exacerbada e redução significativa da capacidade adaptativa ao exercício físico (OH et al., 2017; SHANMUGAM et al., 2017).
Por outro lado, a ativação farmacológica ou nutricional dessa via aumenta significativamente a expressão de enzimas antioxidantes, reduz o dano oxidativo, preserva a integridade muscular, melhora a função mitocondrial e potencializa a tolerância ao exercício em diferentes modelos experimentais (OH et al., 2017; WANG et al., 2020).
Essas observações modificaram profundamente a compreensão sobre o papel dos antioxidantes na fisiologia do exercício. Em vez de simplesmente neutralizar radicais livres de maneira indiscriminada, tornou-se evidente que estratégias mais fisiológicas consistem em estimular os mecanismos antioxidantes endógenos da própria célula. Essa distinção é fundamental, pois a eliminação indiscriminada das ROS pode atenuar os sinais moleculares responsáveis pelas adaptações induzidas pelo treinamento, enquanto a ativação controlada do sistema Nrf2 preserva a sinalização redox fisiológica e, simultaneamente, amplia a capacidade antioxidante intrínseca do organismo.
É precisamente nesse contexto que o sulforafano emerge como uma das moléculas bioativas de maior interesse da biologia molecular contemporânea. Diferentemente dos antioxidantes clássicos, como vitaminas C e E, cuja principal ação consiste na neutralização química direta de espécies reativas, o sulforafano atua predominantemente como um modulador da expressão gênica. Seu principal mecanismo de ação consiste em ativar a via Keap1–Nrf2–ARE, promovendo uma resposta antioxidante adaptativa robusta e duradoura. Essa característica confere ao sulforafano um perfil fisiológico singular, capaz de potencializar os mecanismos endógenos de defesa celular sem abolir os sinais oxidativos necessários às adaptações induzidas pelo exercício (HOUGHTON; FASSETT; COOMBES, 2016).
Essa mudança de paradigma — da simples neutralização de radicais livres para a modulação da sinalização redox e da expressão gênica — constitui o fundamento conceitual que orienta toda a pesquisa moderna envolvendo glucosinolatos, isotiocianatos e sulforafano. A compreensão detalhada desses mecanismos exige, entretanto, o conhecimento da origem biológica dessas moléculas, de sua formação a partir dos glucosinolatos presentes em vegetais crucíferos e das características farmacocinéticas que determinam sua elevada atividade biológica. Esses aspectos serão desenvolvidos na Parte II, dedicada à biologia dos glucosinolatos, à formação do sulforafano e aos mecanismos moleculares responsáveis pela ativação da via Keap1–Nrf2–ARE.
PARTE II
Biologia dos glucosinolatos e isotiocianatos: formação do sulforafano, biodisponibilidade e ativação da via Keap1–Nrf2–ARE
A compreensão dos efeitos biológicos do sulforafano exige, inicialmente, o entendimento de sua origem fitoquímica. Diferentemente de compostos antioxidantes clássicos sintetizados diretamente pelas plantas, o sulforafano não existe em concentrações relevantes no tecido vegetal íntegro. Trata-se de um metabólito secundário formado apenas após a ruptura mecânica das células vegetais, processo que desencadeia uma sofisticada resposta química de defesa desenvolvida ao longo da evolução das espécies da família Brassicaceae. Essa característica confere ao sulforafano um papel originalmente relacionado à proteção da planta contra herbívoros, patógenos e estresses ambientais, mas que, no organismo humano, foi cooptado como um potente modulador de vias de sinalização celular envolvidas na manutenção da homeostase redox (BODDUPALLI et al., 2012; HOUGHTON; FASSETT; COOMBES, 2016).
Os principais vegetais pertencentes à família Brassicaceae — como brócolis (Brassica oleracea var. italica), couve-flor, couve, repolho, couve-de-bruxelas, rúcula, mostarda e agrião — acumulam em seus vacúolos elevadas concentrações de glucosinolatos, uma classe de metabólitos sulfurados derivados de aminoácidos. Mais de 130 glucosinolatos diferentes já foram identificados, apresentando estruturas químicas distintas em função da cadeia lateral derivada do aminoácido precursor. Entre eles, destaca-se a glucorafanina, considerada a principal precursora do sulforafano e encontrada em concentrações particularmente elevadas nos brotos jovens de brócolis, que podem conter dezenas de vezes mais glucorafanina do que a planta adulta (BODDUPALLI et al., 2012).
Do ponto de vista bioquímico, os glucosinolatos permanecem metabolicamente inativos enquanto a estrutura celular vegetal permanece íntegra. Em compartimentos celulares distintos encontra-se a enzima mirosinase (β-tioglicosidase), fisicamente separada de seus substratos. Quando ocorre mastigação, trituração, corte ou qualquer outro tipo de dano mecânico ao tecido vegetal, rompe-se essa compartimentalização, permitindo que a mirosinase hidrolise rapidamente os glucosinolatos. A partir dessa reação enzimática são formados diversos produtos de degradação, incluindo nitrilas, tiocianatos e, principalmente, os isotiocianatos biologicamente ativos, dentre os quais o sulforafano representa o composto mais extensamente estudado (MCWALTER et al., 2004; BODDUPALLI et al., 2012).
Essa estratégia bioquímica constitui um exemplo clássico de ativação enzimática dependente de dano tecidual. Sob a perspectiva evolutiva, trata-se de um eficiente mecanismo de defesa vegetal, pois o composto biologicamente ativo somente é produzido no momento em que o tecido sofre agressão, aumentando a eficiência contra insetos, fungos e outros organismos fitófagos. Curiosamente, essa mesma molécula passou a desempenhar funções profundamente distintas em mamíferos, atuando como um potente indutor de respostas citoprotetoras por meio da modulação da expressão gênica.
Entre todos os isotiocianatos conhecidos, o sulforafano (1-isotiocianato-4-metilsulfinilbutano) destaca-se por apresentar elevada estabilidade química após absorção, pequeno peso molecular, moderada lipofilicidade e alta reatividade eletrofílica, características que favorecem sua rápida difusão através das membranas celulares e sua interação seletiva com proteínas reguladoras do estado redox intracelular (HOUGHTON; FASSETT; COOMBES, 2016).
Essa elevada biodisponibilidade representa uma diferença importante em relação a diversos outros fitoquímicos frequentemente comercializados como antioxidantes. Compostos polifenólicos, como curcumina, resveratrol e silimarina, apresentam absorção intestinal limitada, intenso metabolismo de primeira passagem e rápida conjugação hepática, fatores que reduzem significativamente suas concentrações plasmáticas biologicamente ativas. Em contraste, o sulforafano apresenta absorção rápida e eficiente, atingindo concentrações intracelulares compatíveis com a ativação de seus alvos moleculares em humanos, razão pela qual é frequentemente considerado um dos mais promissores nutracêuticos moduladores da via Nrf2 (HOUGHTON; FASSETT; COOMBES, 2016).
Após sua absorção intestinal, o sulforafano sofre conjugação espontânea com glutationa reduzida (GSH), reação catalisada pelas glutationa-S-transferases (GST). Esse conjugado percorre a chamada via do ácido mercaptúrico, sendo posteriormente metabolizado em conjugados com cisteína, cisteinilglicina e N-acetilcisteína antes de sua eliminação urinária. Longe de representar um simples mecanismo de detoxificação, esse metabolismo parece constituir parte integrante de sua farmacodinâmica, permitindo distribuição sistêmica e liberação gradual do composto biologicamente ativo em diferentes tecidos (BODDUPALLI et al., 2012).
Nos últimos anos tornou-se evidente que a eficácia biológica do sulforafano depende não apenas da quantidade de glucorafanina ingerida, mas também da presença de mirosinase funcional. O aquecimento excessivo dos vegetais, particularmente temperaturas superiores a aproximadamente 60–70 °C, promove desnaturação da mirosinase vegetal, reduzindo significativamente a conversão de glucorafanina em sulforafano. Nessas condições, parte dessa conversão ainda pode ocorrer pela ação de enzimas produzidas pela microbiota intestinal. Entretanto, a eficiência desse processo apresenta grande variabilidade interindividual, dependendo da composição taxonômica e funcional do microbioma, o que explica parte da heterogeneidade observada entre indivíduos submetidos às mesmas intervenções nutricionais (HOUGHTON; FASSETT; COOMBES, 2016).
Essa observação possui implicações importantes tanto para pesquisas experimentais quanto para aplicações clínicas. Estudos recentes têm demonstrado que preparações contendo glucorafanina associada à mirosinase ativa ou extratos padronizados de brotos de brócolis preservam maior capacidade de geração de sulforafano biologicamente disponível quando comparados a suplementos contendo apenas glucorafanina isolada.
Entretanto, a extraordinária relevância biológica do sulforafano não decorre apenas de sua biodisponibilidade. Seu verdadeiro diferencial reside em seu mecanismo molecular de ação. Diferentemente dos antioxidantes clássicos, que neutralizam espécies reativas por reações estequiométricas diretas, o sulforafano atua principalmente como um eletrofílico altamente seletivo capaz de modificar proteínas sensoras do estado redox celular.
O principal alvo molecular conhecido é a proteína Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1), considerada o sensor redox central da célula. Em condições fisiológicas basais, a Keap1 permanece ligada ao fator de transcrição Nrf2 no citoplasma, funcionando simultaneamente como proteína adaptadora do complexo ubiquitina ligase Cullin-3 e promovendo ubiquitinação contínua do Nrf2. Como consequência, Nrf2 apresenta meia-vida extremamente curta, sendo continuamente degradado pelo sistema ubiquitina-proteassoma, mantendo níveis citoplasmáticos reduzidos (DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
A proteína Keap1 contém numerosos resíduos de cisteína altamente reativos, particularmente Cys151, Cys273 e Cys288, que funcionam como sensores eletrofílicos extremamente sensíveis. O grupo isotiocianato (-N=C=S) presente no sulforafano reage covalentemente com esses resíduos sulfidrila, formando adutos estáveis que promovem alterações conformacionais na proteína Keap1. Essas modificações impedem a ubiquitinação contínua do Nrf2, interrompendo sua degradação proteassomal e permitindo seu acúmulo progressivo no citoplasma (BODDUPALLI et al., 2012; HOUGHTON; FASSETT; COOMBES, 2016).
Uma vez estabilizado, o Nrf2 transloca-se rapidamente para o núcleo, onde forma heterodímeros com pequenas proteínas Maf. Esse complexo reconhece sequências específicas do DNA conhecidas como Antioxidant Response Elements (ARE), presentes na região promotora de centenas de genes envolvidos na defesa celular. A ligação do complexo Nrf2–Maf ao ARE desencadeia intensa ativação transcricional, promovendo aumento coordenado da expressão de enzimas antioxidantes, proteínas de detoxificação, enzimas relacionadas ao metabolismo da glutationa, proteínas de reparo celular e reguladores do metabolismo energético (DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
Esse mecanismo diferencia profundamente o sulforafano dos antioxidantes convencionais. Enquanto vitaminas antioxidantes atuam consumindo moléculas oxidantes em reações químicas diretas, o sulforafano atua “reprogramando” a maquinaria genética da célula para produzir seus próprios sistemas de defesa. Trata-se, portanto, de uma resposta amplificadora. Uma única molécula de sulforafano pode desencadear aumento sustentado da expressão de dezenas ou centenas de proteínas citoprotetoras, produzindo efeitos biológicos que persistem muito além da permanência do composto na circulação.
Essa característica levou alguns autores a descreverem o sulforafano não como um antioxidante clássico, mas como um indutor da capacidade antioxidante endógena, definição conceitualmente mais precisa e biologicamente mais consistente (HOUGHTON; FASSETT; COOMBES, 2016).
Nos últimos anos, evidências provenientes de estudos em cultura celular, modelos animais e ensaios clínicos passaram a demonstrar que essa ativação da via Keap1–Nrf2–ARE transcende a simples proteção contra o estresse oxidativo. A expressão coordenada dos genes regulados por Nrf2 influencia profundamente o metabolismo mitocondrial, a inflamação, a proteostase, a autofagia, a bioenergética celular e a adaptação ao exercício físico. Dessa forma, o Nrf2 consolidou-se como um verdadeiro integrador da resposta adaptativa ao estresse fisiológico, posicionando-se no centro das interações entre nutrição, metabolismo e exercício.
Essa ampla rede de genes citoprotetores regulados por Nrf2, bem como sua integração funcional com processos inflamatórios, remodelamento tecidual, metabolismo energético e biogênese mitocondrial, será abordada em profundidade na Parte III, dedicada ao papel do Nrf2 como regulador mestre da defesa celular e da adaptação fisiológica.
PARTE III
O fator de transcrição Nrf2 como regulador mestre da citoproteção: integração entre defesa antioxidante, metabolismo energético, inflamação e adaptação celular
A descoberta do fator de transcrição Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) representou uma das maiores mudanças paradigmáticas na biologia celular contemporânea. Até o final da década de 1990, os mecanismos de defesa antioxidante eram interpretados predominantemente como respostas independentes, nas quais cada enzima antioxidante era regulada de forma relativamente autônoma. O avanço da biologia molecular demonstrou, entretanto, que a resposta antioxidante celular é coordenada por uma complexa rede transcricional centralizada em Nrf2, capaz de regular simultaneamente centenas de genes envolvidos não apenas na neutralização de espécies reativas, mas também na manutenção da homeostase metabólica, da integridade proteica, da função mitocondrial e da sobrevivência celular (DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016; KITAOKA, 2021).
Atualmente, Nrf2 é reconhecido como o principal regulador da resposta adaptativa ao estresse oxidativo em organismos aeróbios. Codificado pelo gene NFE2L2, esse fator de transcrição pertence à família Cap’n’Collar (CNC) de proteínas contendo domínio básico leucina zipper (bZIP), cuja principal função consiste em reconhecer sequências específicas do DNA denominadas Antioxidant Response Elements (ARE) presentes na região promotora de numerosos genes citoprotetores (DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
Embora frequentemente descrito como “fator antioxidante”, essa definição tornou-se insuficiente diante do conhecimento atual. Evidências acumuladas nas últimas duas décadas demonstram que Nrf2 regula processos celulares muito mais amplos, incluindo metabolismo intermediário, síntese e reciclagem de glutationa, metabolismo de xenobióticos, metabolismo do ferro, controle da inflamação, reparo do DNA, proteostase, autofagia, dinâmica mitocondrial e adaptação ao exercício físico (TKACZENKO; KURHALUK, 2025).
Essa abrangência funcional decorre do grande número de genes diretamente regulados por Nrf2. Estimativas atuais sugerem que mais de 200 genes apresentam elementos ARE funcionalmente ativos, embora o número exato varie conforme o tipo celular, o tecido e o estímulo fisiológico considerado (DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
Entre esses genes destacam-se inicialmente aqueles envolvidos na manutenção da homeostase redox. A ativação de Nrf2 promove aumento da expressão da heme oxygenase-1 (HO-1), considerada um dos principais marcadores de ativação da via. A HO-1 catalisa a degradação do grupo heme em biliverdina, ferro ferroso e monóxido de carbono. Embora tradicionalmente associada apenas ao metabolismo do heme, atualmente reconhece-se que seus produtos exercem importantes funções citoprotetoras, anti-inflamatórias, antioxidantes e vasomoduladoras. A biliverdina é rapidamente convertida em bilirrubina, potente antioxidante lipossolúvel, enquanto o monóxido de carbono atua como molécula sinalizadora envolvida na modulação da inflamação, da apoptose e da função vascular (RUHEE; MA; SUZUKI, 2025).
Outro gene central regulado por Nrf2 é NQO1 (NAD(P)H:quinona oxidoredutase 1). Essa enzima catalisa reduções envolvendo dois elétrons, evitando a formação de radicais semiquinona altamente reativos durante o metabolismo de quinonas endógenas e exógenas. Dessa maneira, reduz significativamente a produção secundária de espécies reativas e protege proteínas, membranas e DNA contra dano oxidativo (MCWALTER et al., 2004).
Talvez o efeito mais importante da ativação de Nrf2 seja, entretanto, a expansão do sistema glutationa. A glutationa reduzida (GSH) representa o principal tampão redox intracelular e participa diretamente da detoxificação de espécies reativas, manutenção do estado redox de proteínas, metabolismo de xenobióticos e regulação da proliferação celular. A síntese de glutationa depende da atividade da enzima glutamato-cisteína ligase, composta pelas subunidades catalítica (GCLC) e moduladora (GCLM), ambas reguladas diretamente por Nrf2. A ativação desse fator de transcrição aumenta simultaneamente a síntese de glutationa, sua regeneração e sua utilização por meio da indução coordenada de glutationa-S-transferases (GST), glutationa redutase (GR) e glutationa peroxidases (GPx), ampliando de forma expressiva a capacidade antioxidante celular (BODDUPALLI et al., 2012).
Esse aspecto merece especial atenção porque evidencia uma diferença conceitual importante entre antioxidantes exógenos e ativadores de Nrf2. Enquanto vitaminas antioxidantes atuam diretamente consumindo radicais livres, a ativação de Nrf2 aumenta a capacidade da própria célula de sintetizar seus sistemas antioxidantes endógenos. Em outras palavras, o organismo deixa de depender exclusivamente da disponibilidade de antioxidantes ingeridos e passa a ampliar sua própria infraestrutura bioquímica de defesa.
Além do sistema glutationa, Nrf2 regula a expressão de diversas enzimas responsáveis pela eliminação enzimática das espécies reativas. Entre elas destacam-se as superóxido dismutases (SOD1 e SOD2), que convertem o ânion superóxido em peróxido de hidrogênio; a catalase, localizada principalmente nos peroxissomos, que converte o H₂O₂ em água e oxigênio molecular; e as glutationa peroxidases, responsáveis pela redução de hidroperóxidos utilizando glutationa como cofator. A indução coordenada dessas enzimas permite controlar diferentes compartimentos celulares simultaneamente, reduzindo a probabilidade de acúmulo localizado de dano oxidativo (RUHEE; MA; SUZUKI, 2025).
Outra característica marcante da via Nrf2 consiste em sua atuação sobre proteínas envolvidas na manutenção da integridade proteica. Proteínas danificadas por oxidação tendem a sofrer perda funcional, agregação e comprometimento estrutural, fenômenos intimamente relacionados ao envelhecimento biológico e às doenças neurodegenerativas. A ativação de Nrf2 aumenta a expressão de diversas proteínas envolvidas em chaperonagem molecular, degradação proteassomal e autofagia seletiva, contribuindo para a renovação contínua do proteoma celular (TKACZENKO; KURHALUK, 2025).
Entretanto, limitar a função de Nrf2 ao controle antioxidante ainda representa uma visão incompleta. Uma das descobertas mais importantes da última década foi a identificação de intensa interação funcional entre Nrf2 e os principais reguladores da resposta inflamatória.
A inflamação aguda constitui resposta fisiológica essencial ao reparo tecidual. Contudo, quando excessiva ou persistente, torna-se importante fator contribuinte para inúmeras doenças crônicas. O principal regulador transcricional da resposta inflamatória é o fator nuclear NF-κB, responsável pela expressão de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, moléculas de adesão e enzimas inflamatórias, incluindo TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2 e iNOS.
Diversos estudos demonstram que existe intensa comunicação bidirecional entre Nrf2 e NF-κB. A ativação de Nrf2 reduz a atividade inflamatória mediada por NF-κB, enquanto estados inflamatórios persistentes tendem a reduzir a atividade de Nrf2, estabelecendo um delicado equilíbrio entre adaptação fisiológica e inflamação patológica (PARK et al., 2021).
Os mecanismos envolvidos nessa interação são múltiplos. Em primeiro lugar, a redução das espécies reativas intracelulares limita a ativação oxidativa de NF-κB. Além disso, produtos derivados da HO-1, especialmente biliverdina, bilirrubina e monóxido de carbono, exercem ações anti-inflamatórias independentes. Finalmente, há evidências de competição direta entre Nrf2 e NF-κB por coativadores transcricionais nucleares, modulando reciprocamente sua atividade gênica.
Essa interação explica por que compostos capazes de ativar Nrf2 frequentemente apresentam propriedades anti-inflamatórias mesmo sem atuarem diretamente sobre receptores inflamatórios clássicos.
Os estudos experimentais envolvendo sulforafano ilustram claramente esse fenômeno. Em modelos animais submetidos a exercício exaustivo, a administração de sulforafano reduziu significativamente a expressão muscular de TNF-α, IL-1β e IL-6, simultaneamente ao aumento da expressão de Nrf2 e HO-1, indicando que a modulação da resposta inflamatória ocorre paralelamente ao fortalecimento da capacidade antioxidante endógena (RUHEE; MA; SUZUKI, 2025).
Resultados semelhantes foram observados em estudos envolvendo macrófagos estimulados por lipopolissacarídeo, nos quais a ativação da via Nrf2/HO-1 reduziu simultaneamente a ativação da via TLR4/NF-κB, diminuindo a produção de mediadores inflamatórios e espécies reativas (PARK et al., 2021).
Essas observações são particularmente relevantes no contexto da fisiologia do exercício. O treinamento físico provoca aumento transitório tanto da produção de ROS quanto da resposta inflamatória. Quando adequadamente reguladas, ambas participam do processo adaptativo. Entretanto, cargas excessivas de treinamento, recuperação inadequada ou envelhecimento podem deslocar esse equilíbrio em direção à inflamação persistente e ao estresse oxidativo crônico. Nesses cenários, a ativação fisiológica de Nrf2 pode favorecer a resolução inflamatória sem abolir os sinais moleculares necessários à adaptação.
Outro aspecto emergente da biologia de Nrf2 refere-se ao seu papel no metabolismo energético. Evidências recentes demonstram que esse fator de transcrição regula genes relacionados ao metabolismo da glicose, das pentoses-fosfato, da síntese de NADPH, da β-oxidação de ácidos graxos e da função mitocondrial, posicionando-o como importante integrador entre disponibilidade energética e defesa celular (TKACZENKO; KURHALUK, 2025).
Essa integração metabólica constitui um dos campos mais ativos da pesquisa atual, pois estabelece conexão direta entre a sinalização redox, a adaptação ao exercício e a biogênese mitocondrial. Estudos em músculo esquelético humano demonstram que aumentos induzidos pelo treinamento na expressão de Nrf2 correlacionam-se positivamente com aumentos de NRF-1, TFAM e da atividade da citrato sintase, indicando que Nrf2 participa ativamente da remodelação mitocondrial promovida pelo exercício (ISLAM et al., 2019).
Essas evidências ampliaram significativamente a compreensão da função biológica de Nrf2. Em vez de representar apenas um mecanismo defensivo contra danos oxidativos, esse fator de transcrição passou a ser reconhecido como um coordenador global da adaptação celular ao estresse fisiológico, integrando defesa antioxidante, controle inflamatório, metabolismo energético, remodelamento mitocondrial e sobrevivência celular.
Essa visão sistêmica estabelece a transição natural para a próxima etapa deste capítulo. Na Parte IV será discutida a interação molecular entre Nrf2, AMPK, SIRT1, PGC-1α, NRF-1 e TFAM, demonstrando como essas vias convergem para controlar a biogênese mitocondrial, a plasticidade metabólica e as adaptações induzidas pelo treinamento aeróbio, constituindo o principal elo entre a nutrição funcional baseada em sulforafano e a fisiologia do exercício.
PARTE IV
Nrf2 como elo entre a sinalização redox, a biogênese mitocondrial e as adaptações metabólicas induzidas pelo exercício
A extraordinária capacidade adaptativa do músculo esquelético depende da integração coordenada entre múltiplas vias de sinalização molecular capazes de converter alterações mecânicas, metabólicas e redox em modificações persistentes da expressão gênica. Durante muitos anos, essas vias foram estudadas de maneira relativamente independente. Entretanto, a literatura produzida na última década demonstra que os mecanismos responsáveis pela biogênese mitocondrial, pela defesa antioxidante e pelo remodelamento metabólico constituem uma rede funcional altamente integrada, na qual o fator de transcrição Nrf2 ocupa posição central. Nessa perspectiva, a função de Nrf2 transcende o conceito clássico de regulador antioxidante, passando a atuar como elemento integrador da adaptação celular ao exercício físico (ISLAM et al., 2019; KITAOKA, 2021).
Essa mudança conceitual decorre da compreensão de que o aumento transitório da produção de espécies reativas de oxigênio durante o exercício não representa um evento isolado, mas um dos componentes de uma complexa resposta fisiológica que inclui alterações no estado energético celular, aumento das concentrações intracelulares de cálcio, modificações da razão NAD⁺/NADH, alterações mecânicas no citoesqueleto e mudanças na disponibilidade de substratos energéticos. Esses sinais convergem para um conjunto relativamente pequeno de reguladores mestres da adaptação muscular, dentre os quais destacam-se AMPK (AMP-activated protein kinase), SIRT1 (Sirtuin 1), PGC-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha), NRF-1 (Nuclear Respiratory Factor 1), NRF-2/GABP, TFAM (Mitochondrial Transcription Factor A) e o próprio Nrf2 (BAAR, 2004; ISLAM et al., 2019).
Historicamente, o processo de biogênese mitocondrial foi atribuído principalmente à ativação de PGC-1α, considerado o principal coativador transcricional induzido pelo treinamento aeróbio. O trabalho seminal de Baar (2004) estabeleceu que o aumento da capacidade oxidativa observado após o treinamento resulta da ativação coordenada de PGC-1α, que, por sua vez, interage com diversos fatores de transcrição nucleares, incluindo NRF-1, NRF-2 e PPARα, promovendo aumento da expressão de proteínas mitocondriais, enzimas da β-oxidação, componentes da cadeia transportadora de elétrons e transportadores de glicose, culminando na expansão quantitativa e qualitativa da rede mitocondrial muscular (BAAR, 2004).
Nos últimos anos, entretanto, tornou-se evidente que essa interpretação era incompleta. A adaptação mitocondrial não depende exclusivamente da ativação de PGC-1α, mas também da manutenção de um ambiente redox compatível com a estabilidade proteica, a integridade do DNA mitocondrial e o controle da inflamação. Nesse contexto, Nrf2 passou a ser reconhecido como componente indispensável da resposta adaptativa ao exercício.
A demonstração mais convincente dessa interação foi apresentada por Islam et al. (2019), que investigaram simultaneamente a expressão de Nrf2 e de marcadores clássicos de biogênese mitocondrial em músculo esquelético humano após exercício agudo e após quatro semanas de treinamento intervalado de alta intensidade. Os autores observaram que o exercício aumentou significativamente a expressão de Nrf2, HO-1, NRF-1 e TFAM, sendo que o aumento de Nrf2 apresentou forte correlação com o aumento de NRF-1 e da atividade da citrato sintase, marcador amplamente utilizado como indicador indireto de conteúdo mitocondrial. Esses achados forneceram evidências diretas de que a ativação de Nrf2 acompanha e possivelmente participa da remodelação mitocondrial induzida pelo treinamento em seres humanos (ISLAM et al., 2019).
Do ponto de vista mecanístico, essa associação apresenta sólida fundamentação biológica. A expansão da população mitocondrial implica aumento expressivo da capacidade respiratória celular. Entretanto, maior fluxo eletrônico através da cadeia transportadora de elétrons inevitavelmente aumenta a probabilidade de formação de espécies reativas de oxigênio. Assim, seria biologicamente incoerente expandir a maquinaria oxidativa sem fortalecer simultaneamente os sistemas antioxidantes responsáveis por preservar sua integridade funcional. Nrf2 resolve precisamente esse desafio fisiológico ao induzir paralelamente a expressão de enzimas antioxidantes, proteínas envolvidas na síntese de glutationa e sistemas de reparo celular, criando um ambiente molecular favorável à expansão segura da capacidade oxidativa.
Essa interpretação é reforçada pela observação de que animais geneticamente deficientes em Nrf2 apresentam profunda limitação adaptativa ao exercício. Em modelos murinos, a ausência de Nrf2 resulta em menor capacidade antioxidante, maior dano oxidativo, pior desempenho físico, comprometimento da função mitocondrial e redução da tolerância ao exercício prolongado (OH et al., 2017; SHANMUGAM et al., 2017).
O estudo conduzido por Oh et al. (2017) representa um marco nessa área. Utilizando camundongos selvagens (Nrf2+/+) e animais knockout para Nrf2 (Nrf2−/−), os autores demonstraram que a administração de sulforafano aumentou significativamente a distância percorrida até a exaustão apenas nos animais com via Nrf2 funcional. Esse aumento do desempenho foi acompanhado por maior expressão de genes regulados por Nrf2, redução de marcadores de estresse oxidativo e menor dano muscular após exercício exaustivo. Nos animais deficientes em Nrf2, esses efeitos praticamente desapareceram, demonstrando que os benefícios ergogênicos observados dependem diretamente da integridade dessa via de sinalização (OH et al., 2017).
Esses resultados evidenciam um princípio fisiológico importante: o desempenho físico não depende apenas da disponibilidade energética, mas também da capacidade da célula em preservar a funcionalidade de sua maquinaria oxidativa durante sucessivos ciclos de estresse metabólico. A resistência ao exercício não é determinada exclusivamente pela produção de ATP, mas igualmente pela manutenção da integridade estrutural das mitocôndrias, proteínas contráteis e membranas celulares.
Outro componente central dessa rede adaptativa é a proteína AMPK, frequentemente descrita como o principal sensor energético da célula. Durante o exercício, a hidrólise acelerada de ATP eleva a razão AMP/ATP, ativando AMPK. Uma vez ativada, essa quinase promove economia energética, aumenta a captação de glicose, estimula a oxidação de ácidos graxos e ativa PGC-1α, favorecendo a biogênese mitocondrial (BAAR, 2004).
Entretanto, estudos recentes sugerem que existe intensa comunicação entre AMPK e Nrf2. A ativação de AMPK favorece a estabilização nuclear de Nrf2, enquanto Nrf2 contribui para preservar a função mitocondrial necessária para sustentar o metabolismo oxidativo promovido por AMPK. Assim, ambas as vias não atuam de forma independente, mas cooperativa, formando um circuito de retroalimentação positiva capaz de integrar estado energético e homeostase redox (TKACZENKO; KURHALUK, 2025).
Fenômeno semelhante ocorre com SIRT1, desacetilase dependente de NAD⁺ amplamente reconhecida como reguladora do envelhecimento celular e da adaptação metabólica. O aumento da razão NAD⁺/NADH durante o exercício ativa SIRT1, promovendo desacetilação e ativação de PGC-1α. Evidências recentes indicam ainda que SIRT1 influencia positivamente a atividade de Nrf2, estabelecendo nova conexão entre metabolismo energético, sinalização redox e remodelamento mitocondrial (TKACZENKO; KURHALUK, 2025).
Essa visão integrada representa importante avanço em relação ao modelo clássico da biogênese mitocondrial. Atualmente compreende-se que a expansão da capacidade oxidativa depende de uma coordenação simultânea entre produção de novas mitocôndrias, fortalecimento da defesa antioxidante, manutenção da proteostase, controle inflamatório e preservação da estabilidade genômica. A deficiência em qualquer um desses componentes compromete significativamente a eficiência adaptativa do treinamento.
Outra evidência relevante deriva da observação de que indivíduos apresentam respostas heterogêneas ao treinamento aeróbio. Estudos envolvendo polimorfismos genéticos demonstram que variantes do gene NRF-1 influenciam variáveis como limiar ventilatório, economia de corrida e resposta adaptativa ao treinamento de endurance, sugerindo que diferenças na regulação da biogênese mitocondrial podem contribuir para parte da variabilidade observada entre indivíduos submetidos ao mesmo programa de treinamento (HE et al., 2008).
Embora os mecanismos genéticos responsáveis por essa variabilidade ainda não estejam completamente esclarecidos, torna-se evidente que adaptações ao exercício resultam da interação dinâmica entre predisposição genética, carga de treinamento, estado nutricional e integridade das vias de sinalização molecular, incluindo Nrf2.
Nesse contexto, o sulforafano desperta crescente interesse científico por atuar precisamente sobre um dos principais nós regulatórios dessa rede. Ao promover estabilização de Nrf2, o composto amplia a capacidade antioxidante endógena sem bloquear completamente os sinais oxidativos fisiológicos gerados pelo exercício. Essa característica distingue o sulforafano de antioxidantes clássicos de ação direta, cuja administração em altas doses pode reduzir parcialmente as adaptações induzidas pelo treinamento ao atenuar a intensidade da sinalização redox.
Os estudos mais recentes sugerem, portanto, que a modulação fisiológica da via Nrf2 pode representar estratégia mais compatível com a biologia adaptativa do exercício do que a simples neutralização indiscriminada de espécies reativas. Entretanto, essa hipótese somente ganha consistência quando analisada à luz dos experimentos envolvendo administração de sulforafano antes do exercício e durante programas de treinamento.
PARTE V
O Sulforafano como Modulador da Plasticidade Celular: Integração entre Sinalização Redox, Metabolismo Energético, Biogênese Mitocondrial e Adaptações ao Exercício
A compreensão contemporânea da fisiologia do exercício passou por uma transformação conceitual profunda nas últimas duas décadas. Tradicionalmente, os processos adaptativos induzidos pelo treinamento eram interpretados como consequência relativamente independente da ativação de diferentes vias de sinalização. O aumento do cálcio intracelular era associado predominantemente à ativação das proteínas quinases dependentes de cálcio (CaMK), alterações no estado energético celular eram atribuídas à proteína quinase ativada por AMP (AMPK), enquanto as espécies reativas de oxigênio eram consideradas principalmente responsáveis pela ativação da via Keap1–Nrf2–ARE. Paralelamente, o coativador transcricional PGC-1α consolidou-se como o principal regulador da biogênese mitocondrial. Embora esse modelo tenha contribuído significativamente para o avanço da fisiologia molecular do exercício, evidências acumuladas recentemente demonstram que essas vias não atuam de maneira paralela e independente, mas constituem uma complexa rede de sinalização integrada, caracterizada por intensa comunicação bidirecional, mecanismos de retroalimentação positiva e redundância funcional (Done; Traustadóttir, 2016; Kitaoka, 2021).
Sob essa nova perspectiva, a adaptação ao exercício físico deixa de ser interpretada como a simples soma de respostas celulares independentes e passa a ser compreendida como uma propriedade emergente da integração entre sensores metabólicos, sensores mecânicos, sensores redox e reguladores transcricionais. O conceito de plasticidade celular torna-se, portanto, central para compreender como um mesmo estímulo fisiológico pode resultar simultaneamente em aumento da capacidade oxidativa, remodelamento vascular, fortalecimento da defesa antioxidante, expansão mitocondrial, modulação inflamatória e aprimoramento funcional do músculo esquelético.
Nesse cenário, o fator de transcrição Nrf2 assume papel muito mais amplo do que o tradicionalmente atribuído à defesa antioxidante. Embora sua ativação continue sendo considerada um dos principais mecanismos de proteção contra alterações do estado redox, atualmente reconhece-se que Nrf2 atua como um regulador global da adaptação celular, influenciando diretamente processos relacionados ao metabolismo energético, dinâmica mitocondrial, reciclagem de organelas, metabolismo do ferro, proteostase, autofagia, imunometabolismo e sobrevivência celular (Tkaczenko; Kurhaluk, 2025).
Essa ampliação conceitual resulta da identificação de extensa comunicação molecular entre Nrf2 e outros reguladores mestres da adaptação ao exercício. Em vez de representar uma via isolada, Nrf2 integra uma rede funcional que inclui AMPK, SIRT1, PGC-1α, NRF-1, TFAM, mTOR, FOXO, TFEB e proteínas envolvidas na dinâmica mitocondrial. A atuação coordenada desses reguladores determina a magnitude, a qualidade e a durabilidade das adaptações induzidas pelo treinamento físico.
Integração entre Nrf2 e AMPK: convergência entre homeostase energética e homeostase redox
Entre os diversos sensores celulares envolvidos na adaptação ao exercício, poucos apresentam relevância comparável à proteína quinase ativada por AMP (AMPK). Tradicionalmente descrita como o principal sensor energético da célula, AMPK é ativada sempre que ocorre redução da disponibilidade energética intracelular, refletida pelo aumento da razão AMP/ATP. Durante o exercício físico, particularmente em atividades de endurance e exercícios intervalados de alta intensidade, a hidrólise acelerada de ATP promove rápida ativação dessa quinase, desencadeando uma série de adaptações destinadas a restaurar o equilíbrio energético (Baar, 2004).
Inicialmente acreditava-se que os efeitos fisiológicos de AMPK restringiam-se ao aumento da captação de glicose, estimulação da oxidação de ácidos graxos e ativação de PGC-1α. Entretanto, estudos recentes demonstram que AMPK também participa diretamente da regulação da via Nrf2. A ativação dessa quinase favorece a estabilização nuclear de Nrf2, potencializando a expressão de genes antioxidantes justamente no momento em que o aumento do metabolismo oxidativo eleva a produção de espécies reativas de oxigênio. Essa coordenação temporal apresenta profundo significado biológico: quanto maior a demanda energética induzida pelo exercício, maior também a necessidade de preservar a integridade da maquinaria mitocondrial responsável pela produção de ATP.
Sob essa perspectiva, AMPK e Nrf2 constituem dois componentes inseparáveis de um mesmo programa adaptativo. Enquanto AMPK estimula a expansão da capacidade metabólica da célula, Nrf2 garante que essa expansão ocorra em ambiente redox compatível com a manutenção da função mitocondrial. O resultado é um sistema de controle integrado que aumenta simultaneamente a produção energética e a capacidade citoprotetora.
A interface entre SIRT1, Nrf2 e a adaptação metabólica
Outro componente essencial dessa rede é a sirtuína 1 (SIRT1), desacetilase dependente de NAD⁺ que desempenha papel central na adaptação ao exercício e no envelhecimento saudável. Durante o esforço físico prolongado, a elevação da razão NAD⁺/NADH ativa SIRT1, promovendo a desacetilação de múltiplas proteínas reguladoras da expressão gênica, entre elas PGC-1α, FOXO e, provavelmente, o próprio Nrf2.
A ativação de SIRT1 estabelece uma ponte entre disponibilidade energética, metabolismo oxidativo e resistência ao estresse celular. Ao desacetilar PGC-1α, aumenta sua atividade transcricional e favorece a biogênese mitocondrial. Simultaneamente, a modulação de Nrf2 fortalece a capacidade antioxidante endógena, reduzindo o impacto do aumento da produção de espécies reativas decorrente da expansão da capacidade respiratória. Assim, SIRT1 contribui para sincronizar crescimento funcional da rede mitocondrial com preservação de sua integridade estrutural.
Essa integração assume importância ainda maior durante o envelhecimento, período em que ocorre redução progressiva da disponibilidade de NAD⁺, diminuição da atividade de SIRT1 e atenuação da responsividade de Nrf2. A literatura recente sugere que parte da perda de plasticidade adaptativa observada em indivíduos idosos pode decorrer precisamente da deterioração dessa comunicação molecular.
O circuito funcional entre PGC-1α e Nrf2
Durante muitos anos, PGC-1α foi considerado exclusivamente o regulador da biogênese mitocondrial. Atualmente, essa interpretação revela-se excessivamente simplificada. Diversos estudos demonstram que PGC-1α também influencia a expressão de enzimas antioxidantes, enquanto Nrf2 participa da manutenção da qualidade da rede mitocondrial. Em outras palavras, ambos os reguladores compartilham parte significativa de seus efeitos fisiológicos.
Essa observação levou ao surgimento do conceito de circuito PGC-1α–Nrf2, no qual a expansão quantitativa da população mitocondrial é acompanhada pelo fortalecimento simultâneo da defesa antioxidante. Biologicamente, essa integração apresenta forte coerência. A produção de novas mitocôndrias inevitavelmente aumenta o fluxo de elétrons na cadeia respiratória e, consequentemente, o potencial de geração de espécies reativas. Sem o fortalecimento paralelo da capacidade antioxidante, a própria expansão da maquinaria oxidativa comprometeria sua estabilidade funcional.
O músculo esquelético treinado resolve esse desafio por meio da ativação coordenada dessas duas vias. Enquanto PGC-1α promove síntese de proteínas mitocondriais, Nrf2 amplia a expressão de sistemas antioxidantes, proteínas de reparo celular e enzimas relacionadas ao metabolismo da glutationa, permitindo que o aumento da capacidade oxidativa ocorra sem perda da homeostase redox.
Sulforafano e mitocôndrias: muito além da biogênese
Talvez uma das maiores mudanças ocorridas na biologia mitocondrial contemporânea seja o abandono da visão estática dessas organelas. Atualmente reconhece-se que as mitocôndrias constituem estruturas altamente dinâmicas, continuamente submetidas a processos de fusão, fissão, renovação e eliminação seletiva.
Essa dinâmica é essencial para preservar a eficiência bioenergética. Mitocôndrias funcionalmente comprometidas apresentam maior produção de espécies reativas, menor eficiência respiratória e maior probabilidade de desencadear apoptose. Consequentemente, sua remoção seletiva torna-se componente indispensável da adaptação ao exercício.
Diversas evidências recentes sugerem que Nrf2 participa da regulação indireta da mitofagia, processo responsável pela eliminação seletiva de mitocôndrias disfuncionais. Embora os mecanismos moleculares ainda estejam sendo elucidados, observa-se intensa interação entre Nrf2 e proteínas relacionadas às vias PINK1/Parkin, além de comunicação funcional com sistemas de autofagia dependentes de p62/SQSTM1. Essa integração amplia significativamente a importância fisiológica da via Nrf2, posicionando-a não apenas como reguladora da defesa antioxidante, mas também como participante da manutenção da qualidade da população mitocondrial.
Sob essa perspectiva, a adaptação ao exercício não depende exclusivamente da produção de novas mitocôndrias, mas igualmente da capacidade de remover organelas envelhecidas ou metabolicamente ineficientes. A eficiência bioenergética resulta, portanto, do equilíbrio entre biogênese e reciclagem mitocondrial.
TFEB, autofagia e remodelamento celular
Outro conceito emergente da biologia do exercício refere-se à participação do fator de transcrição TFEB (Transcription Factor EB), considerado atualmente o principal regulador da biogênese lisossomal e da autofagia.
O exercício físico ativa simultaneamente vias relacionadas à produção de novas estruturas celulares e mecanismos responsáveis pela degradação seletiva de componentes danificados. Esse equilíbrio permite remodelamento contínuo do músculo esquelético sem acúmulo progressivo de proteínas oxidadas, organelas defeituosas e agregados proteicos.
Embora a literatura específica envolvendo sulforafano e TFEB ainda esteja em expansão, evidências recentes sugerem comunicação bidirecional entre TFEB e Nrf2, formando uma rede integrada de manutenção da qualidade celular. Essa interação representa um dos campos mais promissores da fisiologia molecular contemporânea e reforça a ideia de que adaptação ao exercício depende tanto da síntese quanto da eficiente reciclagem de componentes celulares.
Lactato como molécula sinalizadora e integração metabólica
Outro avanço conceitual importante diz respeito ao metabolismo do lactato. Durante grande parte do século XX, o lactato foi interpretado predominantemente como produto residual do metabolismo anaeróbio. Atualmente, entretanto, reconhece-se que essa molécula exerce funções muito mais complexas, atuando como importante combustível oxidativo, molécula sinalizadora e regulador metabólico.
Nesse contexto, o estudo de Wang et al. (2020) assume relevância particular ao demonstrar que a ativação de Nrf2 pelo sulforafano aumenta significativamente a expressão do transportador MCT1 e de sua proteína acessória CD147, favorecendo a captação e utilização oxidativa do lactato pelo músculo esquelético.
Esses resultados sugerem que o sulforafano não atua apenas protegendo a célula contra estresse oxidativo, mas também contribuindo para otimizar a integração entre metabolismo glicolítico e metabolismo oxidativo. A maior disponibilidade de MCT1 favorece o conceito contemporâneo de lactate shuttle, segundo o qual o lactato constitui importante intermediário metabólico entre diferentes fibras musculares e órgãos, funcionando como substrato energético de elevada relevância durante o exercício prolongado.
O sulforafano como amplificador da competência adaptativa
A integração de todos esses mecanismos permite reinterpretar profundamente o papel fisiológico do sulforafano. Seu principal efeito não consiste em aumentar diretamente a produção de ATP, estimular isoladamente a biogênese mitocondrial ou neutralizar espécies reativas de oxigênio. Sua ação mais relevante parece residir na ampliação da capacidade da célula em interpretar, integrar e responder aos múltiplos sinais desencadeados pelo exercício físico.
Sob essa perspectiva, o sulforafano pode ser compreendido como um modulador da competência adaptativa celular. O exercício permanece sendo o estímulo primário responsável pela ativação de AMPK, PGC-1α, SIRT1, CaMK, MAPKs e Nrf2. O sulforafano não substitui esse estímulo nem reproduz isoladamente suas consequências fisiológicas. Sua contribuição consiste em fortalecer a infraestrutura molecular necessária para que esses sinais sejam traduzidos em remodelamento biológico mais eficiente, preservando simultaneamente a homeostase redox, a integridade mitocondrial, a proteostase e a capacidade regenerativa do tecido.
Essa interpretação representa, provavelmente, a forma mais moderna de compreender a interação entre nutrição funcional e fisiologia do exercício. Em vez de atuar como agente ergogênico clássico, o sulforafano emerge como um modulador da plasticidade celular, ampliando a eficiência dos processos adaptativos naturalmente desencadeados pelo treinamento físico. Essa visão integrativa estabelece uma ponte conceitual entre nutrição molecular, bioenergética, biologia mitocondrial e medicina do exercício, posicionando a via Keap1–Nrf2–ARE como um dos principais eixos regulatórios da adaptação fisiológica ao estresse metabólico.
PARTE VI
Evidências experimentais sobre o sulforafano e os isotiocianatos na adaptação ao exercício: da proteção celular à otimização do desempenho físico
Após a consolidação do conceito de que o sistema Keap1–Nrf2–ARE representa um dos principais reguladores da adaptação celular ao estresse fisiológico, tornou-se inevitável investigar se compostos capazes de ativar essa via poderiam potencializar as respostas induzidas pelo exercício físico. Nesse contexto, o sulforafano passou a ocupar posição de destaque por apresentar elevada biodisponibilidade, alta afinidade pelos resíduos de cisteína da proteína Keap1 e comprovada capacidade de induzir a expressão coordenada de genes citoprotetores. Entretanto, uma questão permaneceu em aberto durante muitos anos: a ativação farmacológica ou nutricional de Nrf2 potencializaria as adaptações ao treinamento ou, ao contrário, poderia atenuar a sinalização redox fisiológica indispensável ao remodelamento muscular?
Essa questão tornou-se particularmente relevante após diversos estudos demonstrarem que a suplementação indiscriminada de antioxidantes clássicos, especialmente vitaminas C e E em altas doses, pode reduzir adaptações induzidas pelo treinamento aeróbio ao neutralizar precocemente as espécies reativas responsáveis pela ativação de fatores de transcrição sensíveis ao estado redox. Diferentemente desses antioxidantes de ação direta, o sulforafano não atua predominantemente como sequestrador químico de radicais livres. Seu efeito fisiológico decorre da ampliação da capacidade antioxidante endógena por meio da ativação transcricional de Nrf2, preservando a ocorrência inicial do sinal oxidativo desencadeado pelo exercício. Essa diferença mecanística tornou-se a principal justificativa para o crescente interesse em seu emprego como estratégia nutricional associada ao treinamento (HOUGHTON; FASSETT; COOMBES, 2016).
Os primeiros estudos experimentais concentraram-se em modelos animais submetidos a exercício exaustivo. Um dos trabalhos mais influentes foi desenvolvido por Oh et al. (2017), que investigaram diretamente a participação de Nrf2 na capacidade de exercício utilizando camundongos selvagens (Nrf2+/+) e animais geneticamente deficientes para esse fator de transcrição (Nrf2−/−). Os autores administraram sulforafano antes de um protocolo incremental de corrida até a exaustão e avaliaram simultaneamente desempenho físico, expressão gênica, estresse oxidativo e dano muscular. Os resultados demonstraram que apenas os animais com via Nrf2 funcional apresentaram aumento significativo da distância percorrida até a fadiga. Paralelamente, observou-se maior expressão de genes antioxidantes regulados por Nrf2, redução dos marcadores de oxidação e menor dano estrutural ao músculo esquelético após o exercício. Nos animais knockout, esses benefícios praticamente desapareceram, demonstrando de forma inequívoca que os efeitos do sulforafano dependem da integridade funcional da via Nrf2. Os autores concluíram que a ativação de Nrf2 pelo sulforafano reduz a fadiga muscular por limitar o acúmulo de estresse oxidativo durante exercício exaustivo, favorecendo o aumento da capacidade de endurance (OH et al., 2017).
Sob a perspectiva fisiológica, esses resultados apresentam implicações importantes. Tradicionalmente, a fadiga muscular foi atribuída principalmente ao esgotamento energético, ao acúmulo de metabólitos e às alterações na excitabilidade neuromuscular. O estudo de Oh et al. acrescentou um componente adicional a essa interpretação ao demonstrar que a preservação da homeostase redox durante esforços prolongados constitui fator determinante para a manutenção da capacidade contrátil. Em outras palavras, limitar o dano oxidativo sem abolir a sinalização fisiológica permite preservar a funcionalidade das proteínas envolvidas na contração muscular, na fosforilação oxidativa e no metabolismo energético.
Evidências complementares foram produzidas por Wang et al. (2020), que investigaram a influência da ativação de Nrf2 sobre o desempenho em condições de hipóxia. Nesse estudo, camundongos receberam sulforafano antes de testes incrementais realizados sob baixa disponibilidade de oxigênio. Além do aumento significativo do tempo até a exaustão, os autores observaram elevação da expressão muscular do transportador de monocarboxilatos MCT1, da proteína acessória CD147, maior atividade da lactato desidrogenase na direção da oxidação do lactato e aumento da atividade da citrato sintase, indicando simultaneamente maior capacidade oxidativa e maior eficiência no metabolismo do lactato (WANG et al., 2020).
Esses achados ampliaram substancialmente a compreensão da função fisiológica de Nrf2. Até então, a maioria das investigações concentrava-se exclusivamente na defesa antioxidante. Entretanto, a demonstração de aumento da expressão de MCT1 sugere participação direta da via Nrf2 na otimização do transporte e reutilização do lactato como substrato energético. Essa observação é particularmente relevante para modalidades de endurance, nas quais a capacidade de captar, oxidar e reciclar lactato constitui importante determinante do desempenho aeróbio.
Outro estudo de grande relevância foi publicado recentemente por Ruhee, Ma e Suzuki (2025), que avaliaram os efeitos da administração aguda de sulforafano antes de exercício exaustivo em camundongos. Diferentemente dos trabalhos anteriores, o foco principal concentrou-se na resposta inflamatória e nos mecanismos moleculares envolvidos. Após administração oral de sulforafano duas horas antes do exercício, observou-se redução significativa da expressão muscular de TNF-α, IL-1β e IL-6, simultaneamente ao aumento da expressão de Nrf2, HO-1, SOD1, catalase e glutationa peroxidase. Além disso, o grupo tratado apresentou menor redução da glicemia durante o exercício e menor intensidade do processo inflamatório no tecido muscular. Esses resultados indicam que a ativação prévia da via Nrf2 fortalece a capacidade antioxidante e modula a resposta inflamatória desencadeada pelo exercício intenso, preservando o ambiente intracelular necessário ao processo adaptativo (RUHEE; MA; SUZUKI, 2025).
Embora estudos em modelos animais forneçam informações mecanísticas valiosas, sua translação para seres humanos sempre constituiu importante desafio. Nesse sentido, um dos trabalhos mais relevantes disponíveis atualmente é o estudo conduzido por Flockhart et al. (2023), publicado na Redox Biology. Diferentemente da maioria das investigações anteriores, que utilizaram sulforafano purificado, esse estudo avaliou os efeitos da suplementação com brotos de brócolis ricos em glucosinolatos durante um protocolo de treinamento intenso em indivíduos saudáveis.
O delineamento experimental consistiu em estudo randomizado, duplo-cego, cruzado (cross-over), no qual voluntários receberam brotos de brócolis ricos em glucosinolatos ou placebo durante sete dias, simultaneamente à realização diária de treinamento físico intenso. Essa estratégia permitiu avaliar não apenas marcadores moleculares, mas também adaptações fisiológicas diretamente relacionadas ao desempenho (FLOCKHART et al., 2023).
Os resultados apresentaram notável consistência. Os participantes suplementados com brotos de brócolis exibiram redução significativa da carbonilação proteica no músculo esquelético, indicando menor dano oxidativo às proteínas contráteis. Simultaneamente, observou-se diminuição da liberação plasmática de mieloperoxidase, sugerindo menor ativação inflamatória sistêmica. Além disso, ocorreu redução da concentração de lactato durante exercício submáximo, menor incidência de episódios de hipoglicemia noturna durante o período de treinamento e melhora objetiva do desempenho físico, benefício não observado durante a fase placebo (FLOCKHART et al., 2023).
A interpretação desses resultados exige cautela. A redução da concentração de lactato durante exercício submáximo não deve ser interpretada simplesmente como diminuição da produção de lactato. Atualmente reconhece-se que a concentração sanguínea de lactato representa o resultado dinâmico entre produção, transporte, captação e oxidação. Assim, menores concentrações plasmáticas podem refletir aumento da capacidade oxidativa muscular, maior expressão de transportadores de lactato ou maior eficiência mitocondrial, hipóteses compatíveis com os mecanismos previamente demonstrados por Wang et al. (2020). A convergência desses resultados fortalece a hipótese de que a ativação de Nrf2 promove remodelamento metabólico capaz de otimizar a utilização de substratos energéticos durante o exercício.
Outro aspecto particularmente interessante do estudo de Flockhart et al. foi a demonstração de menor carbonilação proteica no músculo esquelético. A carbonilação representa uma modificação oxidativa irreversível de proteínas, frequentemente associada à perda funcional e aumento da degradação proteica. A redução desse marcador sugere preservação estrutural das proteínas contráteis e enzimáticas durante períodos de elevada demanda metabólica, condição potencialmente favorável tanto ao desempenho quanto à recuperação entre sessões sucessivas de treinamento (FLOCKHART et al., 2023).
Esses achados apresentam especial relevância para atletas submetidos a elevadas cargas de treinamento. Em programas com alta frequência de sessões, a recuperação entre estímulos torna-se fator determinante da adaptação. A preservação da integridade proteica, associada à modulação da resposta inflamatória e ao fortalecimento da defesa antioxidante endógena, pode favorecer manutenção da qualidade do treinamento sem interferir negativamente nos sinais moleculares responsáveis pela adaptação.
Evidências adicionais foram fornecidas por Rodriguez et al. (2025), que avaliaram a interação entre exercício e sulforafano em adultos idosos. Utilizando abordagem combinando exercício realizado in vivo e estimulação de células mononucleares periféricas (PBMCs) ex vivo, os autores demonstraram que tanto o exercício quanto o sulforafano aumentaram a ativação de Nrf2. Entretanto, quando ambos os estímulos foram combinados, a ativação foi significativamente superior à obtida por cada intervenção isoladamente, sugerindo efeito aditivo sobre a sinalização redox. Além disso, observou-se aumento da expressão dos genes NQO1, HO-1, GCLC e glutationa redutase, indicando amplificação coordenada da resposta antioxidante (RODRIGUEZ et al., 2025).
Esses resultados são particularmente importantes porque o envelhecimento está associado à redução progressiva da responsividade da via Nrf2. A menor capacidade adaptativa observada em idosos contribui para aumento do estresse oxidativo basal, redução da biogênese mitocondrial, maior susceptibilidade à fadiga e recuperação mais lenta após exercício. A demonstração de que o sulforafano potencializa a ativação de Nrf2 nesse grupo etário sugere uma estratégia promissora para restaurar parcialmente a plasticidade adaptativa do músculo envelhecido.
Quando analisados em conjunto, os estudos experimentais disponíveis apresentam elevada coerência mecanística. Independentemente do modelo experimental empregado — cultura celular, modelos murinos ou estudos em humanos — observa-se repetidamente que a ativação da via Nrf2 pelo sulforafano promove aumento coordenado da capacidade antioxidante endógena, redução do dano oxidativo, modulação da resposta inflamatória, preservação da integridade proteica, otimização do metabolismo energético e melhora de diferentes indicadores de desempenho físico. Mais importante ainda, esses benefícios ocorrem sem evidências consistentes de supressão das adaptações fisiológicas induzidas pelo exercício, aspecto que diferencia fundamentalmente os ativadores de Nrf2 dos antioxidantes clássicos de ação direta.
Essas observações consolidam o conceito de que o sulforafano deve ser compreendido menos como um “antioxidante” e mais como um modulador da competência adaptativa celular, capaz de ampliar a capacidade intrínseca do organismo em responder ao estresse fisiológico do exercício.
PARTE VII
Evidências clínicas em humanos: potencial translacional do sulforafano e dos isotiocianatos na adaptação ao exercício, no envelhecimento e na promoção da saúde
A transposição do conhecimento obtido em modelos experimentais para a prática clínica representa uma das etapas mais desafiadoras da pesquisa translacional. Embora estudos em cultura celular e modelos animais permitam identificar mecanismos moleculares com elevado grau de controle experimental, a confirmação de sua relevância fisiológica em seres humanos depende da demonstração de que esses mecanismos permanecem operantes em organismos submetidos à complexidade metabólica, genética e ambiental característica da espécie humana. No caso do sulforafano, esse processo translacional tem evoluído de forma consistente ao longo da última década, consolidando um corpo crescente de evidências que demonstra sua capacidade de modular a sinalização redox, fortalecer mecanismos citoprotetores e potencializar determinadas respostas adaptativas ao exercício físico, especialmente em populações submetidas a maior vulnerabilidade biológica.
É importante destacar, entretanto, que a literatura clínica disponível permanece quantitativamente inferior à literatura experimental. Grande parte do conhecimento mecanístico deriva de estudos celulares e modelos animais, enquanto os ensaios clínicos em humanos ainda apresentam número relativamente reduzido de participantes, heterogeneidade metodológica e diferenças importantes quanto à forma de administração do sulforafano, à duração da intervenção, ao tipo de exercício realizado e aos desfechos analisados. Essa limitação metodológica não invalida os resultados disponíveis, mas exige interpretação criteriosa e evita extrapolações além das evidências atualmente estabelecidas.
Entre os estudos clínicos mais relevantes encontra-se o trabalho publicado por Rodriguez et al. (2025), que representa uma das primeiras investigações especificamente direcionadas à interação entre exercício físico, envelhecimento e ativação da via Nrf2 pelo sulforafano. Os autores partiram de uma observação fisiológica amplamente documentada: o envelhecimento associa-se à redução progressiva da capacidade adaptativa induzida pelo exercício, fenômeno frequentemente denominado resistência anabólica ou atenuação da plasticidade molecular do músculo envelhecido. Essa perda adaptativa envolve redução da responsividade de diversas vias de sinalização, incluindo diminuição da atividade de Nrf2, menor expressão de genes antioxidantes e comprometimento da biogênese mitocondrial (RODRIGUEZ et al., 2025).
O estudo recrutou vinte e cinco adultos idosos saudáveis, com idade média de aproximadamente 67 anos, submetidos a uma sessão padronizada de trinta minutos de exercício aeróbio em cicloergômetro. Amostras sanguíneas foram coletadas antes e imediatamente após o exercício para isolamento de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs), posteriormente incubadas ex vivo na presença ou ausência de sulforafano. Esse desenho experimental permitiu comparar quatro condições distintas: controle, sulforafano isolado, exercício isolado e exercício combinado ao sulforafano (RODRIGUEZ et al., 2025).
Os resultados revelaram que tanto o exercício quanto o sulforafano promoveram aumento significativo da ativação de Nrf2 em comparação à condição controle. Entretanto, a combinação entre ambos os estímulos produziu resposta significativamente superior, aproximadamente duas vezes maior que a condição basal, sugerindo efeito aditivo sobre a sinalização redox. Paralelamente, observou-se aumento consistente da expressão dos genes NQO1, HO-1, GCLC e glutationa redutase, todos reconhecidos como alvos clássicos da via Keap1–Nrf2–ARE (RODRIGUEZ et al., 2025).
Do ponto de vista translacional, esse estudo possui importância particular porque demonstra que, mesmo em indivíduos idosos, a maquinaria molecular responsável pela resposta antioxidante permanece funcional e pode ser potencializada pela ativação farmaconutricional de Nrf2. Em vez de substituir o estímulo adaptativo promovido pelo exercício, o sulforafano parece ampliar a intensidade da resposta transcricional desencadeada pela própria atividade física. Essa observação é coerente com a hipótese fisiológica discutida nas seções anteriores, segundo a qual o sulforafano atua como potencializador da competência adaptativa celular, e não como simples neutralizador de espécies reativas.
Outro estudo de elevada relevância translacional foi conduzido por Flockhart et al. (2023), cujo delineamento representa uma aproximação particularmente interessante entre intervenção nutricional e treinamento físico. Diferentemente da maioria dos estudos anteriores, os autores utilizaram brotos de brócolis ricos em glucosinolatos, em vez de sulforafano purificado, aproximando a intervenção das condições nutricionais potencialmente aplicáveis à prática clínica e esportiva. O estudo foi realizado em delineamento randomizado, duplo-cego e cruzado, permitindo que cada participante atuasse como seu próprio controle experimental (FLOCKHART et al., 2023).
Após sete dias de suplementação concomitante a treinamento intenso diário, observaram-se alterações fisiológicas relevantes. Houve redução significativa da carbonilação proteica no músculo esquelético, indicando menor dano oxidativo às proteínas celulares; diminuição da liberação plasmática de mieloperoxidase, sugerindo menor ativação inflamatória sistêmica; menor acúmulo de lactato durante exercício submáximo; redução de episódios de hipoglicemia noturna associados ao treinamento intenso e melhora objetiva do desempenho físico quando comparado ao período placebo (FLOCKHART et al., 2023).
É particularmente relevante observar que esses benefícios foram obtidos sem evidências de prejuízo às adaptações fisiológicas induzidas pelo treinamento. Esse aspecto diferencia substancialmente os glucosinolatos dos antioxidantes clássicos administrados em altas doses, cuja utilização excessiva pode reduzir parte das respostas adaptativas mediadas por espécies reativas de oxigênio. Os resultados de Flockhart et al. sugerem que a ativação da resposta antioxidante endógena preserva o papel sinalizador das ROS, ao mesmo tempo em que reduz o dano oxidativo excessivo decorrente de sessões intensas de treinamento.
Entretanto, algumas limitações metodológicas merecem consideração. O período de intervenção foi relativamente curto, envolvendo apenas sete dias de suplementação, e o número de participantes permaneceu reduzido. Além disso, embora os resultados demonstrem melhora do desempenho físico, o estudo não foi desenhado para avaliar adaptações crônicas decorrentes de programas prolongados de treinamento. Dessa forma, permanecem em aberto questões relacionadas ao uso contínuo de glucosinolatos durante meses ou anos de treinamento sistemático.
Outro aspecto importante evidenciado pelos estudos clínicos refere-se à segurança da suplementação. Nas investigações disponíveis envolvendo sulforafano ou extratos de brotos de brócolis, não foram relatados efeitos adversos relevantes relacionados à ativação de Nrf2 nas doses empregadas experimentalmente. Isso contrasta com algumas abordagens farmacológicas antioxidantes que, quando utilizadas de maneira indiscriminada, podem interferir negativamente em processos fisiológicos dependentes da sinalização redox. Ainda assim, a literatura atual não permite concluir que doses progressivamente maiores produzam benefícios proporcionais, uma vez que a ativação de Nrf2 parece apresentar comportamento não linear, sujeito a mecanismos de autorregulação e saturação da resposta transcricional.
Essa possibilidade foi sugerida pelo próprio estudo de Rodriguez et al. (2025). Embora a combinação exercício-sulforafano tenha promovido ativação de Nrf2 superior ao exercício isolado, os autores observaram que, para alguns genes, a expressão induzida pelo sulforafano isoladamente aproximou-se daquela obtida pela combinação dos dois estímulos, levantando a hipótese de um possível efeito teto (“ceiling effect”) para determinadas respostas transcricionais. Esse fenômeno possui grande relevância fisiológica porque indica que a via Nrf2 pode apresentar capacidade máxima de ativação, além da qual aumentos adicionais da concentração de sulforafano não necessariamente resultariam em maior expressão gênica (RODRIGUEZ et al., 2025).
Além da área esportiva, diversos ensaios clínicos vêm investigando a utilização do sulforafano em condições associadas ao envelhecimento biológico, inflamação crônica de baixo grau e doenças metabólicas. Embora a análise detalhada dessas aplicações seja apresentada na próxima parte deste capítulo, torna-se evidente que a modulação de Nrf2 transcende o contexto do exercício físico. A ativação dessa via encontra-se associada à melhora da competência antioxidante, à redução da inflamação sistêmica e à preservação da função mitocondrial, mecanismos potencialmente relevantes para diferentes condições clínicas caracterizadas por perda progressiva da homeostase redox.
Sob a perspectiva da fisiologia do exercício, entretanto, talvez a principal contribuição dos estudos clínicos realizados até o momento seja a consolidação de uma nova interpretação acerca da interação entre nutrição funcional e adaptação ao treinamento. Durante décadas, a estratégia predominante consistiu em tentar reduzir o estresse oxidativo produzido pelo exercício mediante administração direta de antioxidantes. As evidências atualmente disponíveis apontam em direção distinta: em vez de eliminar os sinais oxidativos responsáveis pela adaptação, parece mais fisiológico fortalecer os mecanismos endógenos capazes de controlar o excesso de oxidação sem comprometer a sinalização celular necessária ao remodelamento metabólico.
Essa distinção conceitual possui implicações práticas importantes. A utilização de compostos bioativos capazes de modular a expressão gênica — como o sulforafano — representa uma estratégia baseada na ampliação da resiliência celular, e não na simples neutralização química de espécies reativas. Trata-se de uma abordagem que respeita os princípios da hormese redox discutidos na Parte I deste capítulo e que se mostra compatível com o entendimento contemporâneo da fisiologia adaptativa do exercício.
Apesar do progresso observado, diversas questões permanecem sem resposta. Ainda não existe consenso acerca da dose ótima de sulforafano para diferentes populações, da duração ideal da suplementação, da influência do estado de treinamento, da interação com diferentes modalidades esportivas ou da variabilidade decorrente do metabolismo individual e da composição da microbiota intestinal. Além disso, a maioria dos ensaios clínicos disponíveis foi conduzida em indivíduos saudáveis, sendo escassos os estudos envolvendo atletas de elite ou pacientes com doenças metabólicas.
Essas limitações reforçam a necessidade de interpretar os resultados atuais com rigor científico. As evidências disponíveis sustentam o potencial fisiológico e translacional do sulforafano como modulador da adaptação celular ao exercício, mas ainda não permitem estabelecer protocolos universais de suplementação para o desempenho esportivo.
PARTE VIII
Aplicações clínicas da ativação da via Nrf2: implicações para o envelhecimento, doenças metabólicas, inflamação crônica e medicina do exercício
A compreensão contemporânea da fisiologia redox modificou profundamente a forma como diversas doenças crônicas são interpretadas. Durante muitos anos, o estresse oxidativo foi considerado um fenômeno secundário, consequência inevitável da progressão de diferentes enfermidades. Atualmente, entretanto, reconhece-se que a perda da homeostase redox constitui um dos eventos centrais na fisiopatologia de inúmeras condições clínicas, participando ativamente da instalação e progressão de doenças metabólicas, cardiovasculares, neurodegenerativas, inflamatórias e musculoesqueléticas. Nesse cenário, o fator de transcrição Nrf2 consolidou-se como um dos principais reguladores da resiliência celular, razão pela qual compostos capazes de modular sua atividade, como o sulforafano e outros isotiocianatos, passaram a despertar interesse crescente na medicina translacional (TKACZENKO; KURHALUK, 2025).
É importante destacar que a maioria das evidências atualmente disponíveis demonstra benefícios consistentes na modulação de biomarcadores moleculares, inflamatórios e metabólicos. Entretanto, para muitas doenças, ainda são escassos ensaios clínicos de grande porte capazes de demonstrar redução de desfechos clínicos duros, como mortalidade, incidência de eventos cardiovasculares ou progressão de doenças neurodegenerativas. Dessa forma, a literatura sustenta o potencial fisiológico do sulforafano como estratégia complementar de promoção da saúde, mas não permite considerá-lo tratamento isolado para essas enfermidades.
Envelhecimento biológico e perda da homeostase redox
Entre todas as aplicações clínicas atualmente investigadas, provavelmente nenhuma apresenta fundamentação biológica tão consistente quanto o envelhecimento. O envelhecimento fisiológico caracteriza-se por redução progressiva da capacidade adaptativa dos sistemas biológicos, fenômeno que envolve diminuição da eficiência mitocondrial, aumento do estresse oxidativo basal, inflamação crônica de baixo grau (“inflammaging”), perda da proteostase, redução da autofagia e menor capacidade regenerativa dos tecidos.
Diversos estudos demonstram que parte dessas alterações decorre da redução gradual da atividade da via Keap1–Nrf2–ARE. Com o avanço da idade, observa-se menor capacidade de ativação de Nrf2 diante de estímulos oxidativos, resultando em expressão reduzida de enzimas antioxidantes, menor síntese de glutationa e diminuição da capacidade citoprotetora celular (DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016; TKACZENKO; KURHALUK, 2025).
Esse declínio funcional possui importantes consequências fisiológicas. Mitocôndrias envelhecidas passam a produzir maiores quantidades de espécies reativas de oxigênio, enquanto a capacidade antioxidante simultaneamente diminui. O resultado é o estabelecimento de um ciclo de retroalimentação positiva, no qual o dano oxidativo progressivamente compromete proteínas, lipídios e DNA mitocondrial, reduzindo ainda mais a eficiência bioenergética.
Nesse contexto, a ativação de Nrf2 pelo sulforafano apresenta racional biológico consistente. Ao restaurar parcialmente a expressão de enzimas antioxidantes e proteínas envolvidas na manutenção da homeostase celular, o sulforafano pode contribuir para aumentar a capacidade adaptativa do organismo envelhecido. O estudo de Rodriguez et al. (2025) fornece uma das primeiras demonstrações experimentais dessa hipótese em seres humanos, ao mostrar que idosos ainda apresentam capacidade significativa de ativação de Nrf2 quando expostos simultaneamente ao exercício e ao sulforafano (RODRIGUEZ et al., 2025).
É importante ressaltar, entretanto, que os dados atualmente disponíveis demonstram melhora da resposta molecular ao exercício e da ativação de genes citoprotetores, não havendo evidências suficientes para afirmar que o sulforafano retarde diretamente o envelhecimento humano ou aumente a longevidade. Essa distinção entre biomarcadores mecanísticos e desfechos clínicos deve ser preservada para manter o rigor científico da interpretação.
Sarcopenia e perda funcional do músculo esquelético
A sarcopenia representa uma das principais manifestações clínicas do envelhecimento e resulta da interação entre múltiplos mecanismos fisiopatológicos, incluindo redução da síntese proteica, disfunção mitocondrial, inflamação crônica, resistência anabólica e aumento do estresse oxidativo.
Nesse cenário, a ativação de Nrf2 apresenta potencial interesse terapêutico por atuar simultaneamente sobre diversos desses mecanismos. O fortalecimento da defesa antioxidante preserva proteínas contráteis e mitocôndrias; a redução da inflamação limita a ativação de vias catabólicas dependentes de NF-κB; e a manutenção da função mitocondrial favorece a produção de ATP necessária para os processos de síntese proteica e regeneração muscular.
Entretanto, deve-se enfatizar que, até o presente momento, os estudos clínicos envolvendo sulforafano em sarcopenia permanecem limitados. A maior parte das evidências deriva de mecanismos moleculares e modelos experimentais. Assim, embora exista forte plausibilidade biológica, ainda são necessários ensaios clínicos randomizados especificamente desenhados para avaliar massa muscular, força e desempenho funcional em idosos sarcopênicos.
Obesidade, resistência à insulina e diabetes mellitus tipo 2
A obesidade e o diabetes mellitus tipo 2 constituem doenças fortemente associadas à inflamação metabólica crônica, disfunção mitocondrial e aumento persistente do estresse oxidativo.
A ativação contínua de vias inflamatórias, particularmente mediadas por NF-κB, favorece resistência à insulina, disfunção endotelial e comprometimento progressivo da função pancreática. Paralelamente, a redução da atividade de Nrf2 limita a capacidade antioxidante dos tecidos metabolicamente ativos, agravando o desequilíbrio redox.
Diversos estudos experimentais demonstram que a ativação de Nrf2 melhora a homeostase glicêmica, reduz marcadores inflamatórios e favorece a função mitocondrial. Revisões recentes indicam que Nrf2 também participa da regulação da sensibilidade à insulina, do metabolismo lipídico e da utilização de glicose, posicionando essa via como potencial alvo terapêutico em doenças metabólicas (TKACZENKO; KURHALUK, 2025).
Contudo, embora existam ensaios clínicos sugerindo benefícios metabólicos do sulforafano em indivíduos com diabetes tipo 2, o conjunto de artigos enviados para esta revisão não permite aprofundar esses resultados específicos. Portanto, a afirmação de que o sulforafano melhora parâmetros metabólicos em pacientes diabéticos deve ser interpretada como hipótese sustentada por parte da literatura, mas não completamente desenvolvida pelo material-base utilizado neste capítulo.
Doenças cardiovasculares
O endotélio vascular encontra-se continuamente exposto a alterações redox decorrentes do fluxo sanguíneo, do metabolismo lipídico e da atividade inflamatória sistêmica. O aumento persistente das espécies reativas favorece oxidação de lipoproteínas, redução da biodisponibilidade de óxido nítrico, disfunção endotelial e progressão da aterosclerose.
A ativação de Nrf2 aumenta a expressão de diversas enzimas antioxidantes endoteliais, reduz a ativação de NF-κB e melhora mecanismos relacionados à citoproteção vascular. Além disso, produtos da atividade da heme oxygenase-1, particularmente o monóxido de carbono em concentrações fisiológicas e a bilirrubina, exercem efeitos vasoprotetores reconhecidos.
Apesar desse racional fisiológico robusto, permanece prematuro afirmar que a suplementação com sulforafano reduza diretamente eventos cardiovasculares maiores em humanos. Os estudos disponíveis concentram-se predominantemente em biomarcadores e mecanismos moleculares, constituindo importante área para futuras investigações clínicas.
Doenças neurodegenerativas
O cérebro apresenta elevada taxa metabólica, intensa atividade mitocondrial e consumo elevado de oxigênio, características que o tornam particularmente vulnerável ao estresse oxidativo.
Nos últimos anos, diversos estudos passaram a investigar o potencial neuroprotetor dos glucosinolatos e do sulforafano. Entre os artigos enviados para esta revisão destaca-se o trabalho de Jeong et al. (2025), que avaliou extrato de brotos de brócolis em modelo murino de comprometimento cognitivo induzido por escopolamina.
Os autores observaram melhora significativa da memória de longa duração, aumento da expressão de BDNF no hipocampo, redução da peroxidação lipídica cortical e diminuição de marcadores inflamatórios, sugerindo participação simultânea de mecanismos antioxidantes, neurotróficos e anti-inflamatórios (JEONG et al., 2025).
Embora esses resultados sejam promissores, permanecem limitados a modelo experimental animal. Ainda não existem evidências clínicas suficientes para recomendar sulforafano como estratégia terapêutica para doenças neurodegenerativas humanas, como doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.
Câncer e quimioprevenção
Historicamente, uma das primeiras áreas de investigação envolvendo sulforafano foi a prevenção do câncer.
O interesse surgiu a partir da observação epidemiológica de que populações com maior consumo de vegetais crucíferos apresentavam menor incidência de diversos tipos de neoplasias. Posteriormente, verificou-se que o sulforafano ativa intensamente enzimas de fase II de detoxificação, incluindo NQO1, GST e GCLC, aumentando a capacidade celular de neutralizar compostos eletrofílicos potencialmente carcinogênicos (MCWALTER et al., 2004; BODDUPALLI et al., 2012).
Esses mecanismos sustentam a hipótese de quimioprevenção, particularmente durante as etapas iniciais da carcinogênese. Entretanto, a literatura contemporânea enfatiza que prevenção do câncer envolve processo multifatorial e não pode ser atribuída isoladamente à ingestão de um único composto bioativo.
Integração fisiológica das aplicações clínicas
Quando analisadas em conjunto, as diferentes aplicações clínicas discutidas ao longo desta seção revelam um aspecto comum: o benefício potencial do sulforafano não decorre da atuação específica sobre determinada doença, mas da modulação de mecanismos celulares fundamentais compartilhados por inúmeras condições fisiopatológicas.
Inflamação crônica, perda da homeostase redox, disfunção mitocondrial, redução da proteostase e diminuição da capacidade adaptativa constituem características presentes em grande parte das doenças crônicas relacionadas ao envelhecimento. A ativação de Nrf2 atua precisamente sobre esses processos centrais, justificando o amplo interesse científico despertado por essa via.
Entretanto, essa mesma abrangência exige cautela. O fato de um mecanismo molecular participar de diversas doenças não implica que sua modulação isolada seja suficiente para modificar desfechos clínicos complexos. A literatura disponível sustenta fortemente o papel fisiológico do sulforafano como modulador da resposta adaptativa celular, mas ainda carece de ensaios multicêntricos, de longa duração e com número elevado de participantes capazes de definir seu real impacto clínico em diferentes populações.
Essa distinção entre plausibilidade biológica, evidência mecanística e eficácia clínica representa um dos princípios fundamentais da medicina baseada em evidências e deve nortear qualquer interpretação científica acerca do uso de sulforafano e outros isotiocianatos.
PARTE IX
Farmacocinética, biodisponibilidade e aspectos translacionais: da matriz alimentar à efetiva ativação da via Nrf2
A eficácia biológica do sulforafano não depende exclusivamente de sua atividade molecular intrínseca, mas fundamentalmente da quantidade efetivamente absorvida, metabolizada e disponibilizada aos tecidos-alvo. Essa característica diferencia profundamente o sulforafano de diversos micronutrientes clássicos e explica parte considerável da variabilidade observada entre estudos experimentais e ensaios clínicos. Sob a perspectiva translacional, compreender os determinantes da biodisponibilidade representa etapa indispensável para interpretar corretamente os resultados da literatura e estabelecer estratégias nutricionais baseadas em evidências.
Embora frequentemente se faça referência ao “consumo de sulforafano”, essa expressão é tecnicamente imprecisa. Conforme discutido anteriormente, o sulforafano praticamente não existe em concentrações relevantes no tecido vegetal íntegro. O composto presente naturalmente nos vegetais crucíferos é predominantemente a glucorafanina, um glucosinolato biologicamente inativo que necessita sofrer hidrólise enzimática para originar o isotiocianato ativo. Consequentemente, a quantidade de glucorafanina ingerida não corresponde necessariamente à quantidade de sulforafano efetivamente produzida no trato digestório (BODDUPALLI et al., 2012).
Essa conversão depende primariamente da atividade da enzima mirosinase (β-tioglicosidase), naturalmente presente nos tecidos vegetais, porém armazenada em compartimentos celulares distintos daqueles que contêm os glucosinolatos. A ruptura mecânica do tecido vegetal — decorrente da mastigação, corte, trituração ou processamento — promove o contato entre enzima e substrato, desencadeando rápida hidrólise da glucorafanina e formação do sulforafano. Trata-se de um sofisticado mecanismo evolutivo de defesa das plantas, posteriormente aproveitado fisiologicamente pelos mamíferos como sistema de ativação de compostos citoprotetores (MCWALTER et al., 2004; BODDUPALLI et al., 2012).
Entretanto, a atividade da mirosinase apresenta elevada sensibilidade térmica. O cozimento prolongado ou temperaturas elevadas promovem desnaturação da enzima, reduzindo significativamente a conversão de glucorafanina em sulforafano. Esse aspecto possui importante implicação prática. Dois indivíduos podem consumir quantidades semelhantes de glucorafanina, mas produzir quantidades substancialmente diferentes de sulforafano em função do método de preparo do alimento. Vegetais consumidos crus ou submetidos a cocção branda preservam maior atividade enzimática quando comparados àqueles intensamente cozidos.
Na ausência de mirosinase vegetal funcional, parte da conversão ainda pode ocorrer pela ação de enzimas produzidas pela microbiota intestinal. Diversas bactérias comensais apresentam atividade semelhante à mirosinase, permitindo que parte da glucorafanina seja metabolizada mesmo após inativação térmica da enzima vegetal. Entretanto, essa via alternativa apresenta elevada variabilidade interindividual, pois depende diretamente da composição taxonômica e funcional do microbioma intestinal, atualmente reconhecido como um importante modulador da biodisponibilidade dos glucosinolatos (HOUGHTON; FASSETT; COOMBES, 2016).
Essa observação ajuda a explicar uma característica frequentemente observada nos ensaios clínicos envolvendo sulforafano: indivíduos submetidos ao mesmo protocolo nutricional frequentemente apresentam respostas biológicas bastante distintas. Embora fatores genéticos contribuam para essa variabilidade, diferenças na atividade da microbiota intestinal, no processamento culinário dos alimentos, na mastigação e na atividade residual da mirosinase representam determinantes adicionais da quantidade efetivamente absorvida de sulforafano.
Após sua formação no lúmen intestinal, o sulforafano é rapidamente absorvido por difusão passiva em razão de seu baixo peso molecular e moderada lipofilicidade. Diferentemente de muitos polifenóis dietéticos, cuja biodisponibilidade frequentemente é limitada por baixa absorção intestinal, o sulforafano apresenta elevada eficiência absortiva, atingindo rapidamente a circulação sistêmica (HOUGHTON; FASSETT; COOMBES, 2016).
Contudo, essa rápida absorção é acompanhada por metabolismo igualmente rápido. Uma vez no interior das células, o sulforafano sofre conjugação espontânea com glutationa reduzida (GSH), reação catalisada pelas glutationa-S-transferases (GST). Forma-se então o conjugado sulforafano-glutationa, primeiro intermediário da chamada via do ácido mercaptúrico. Posteriormente, esse conjugado é sucessivamente convertido em derivados contendo cisteinilglicina, cisteína e N-acetilcisteína antes de sua excreção urinária (BODDUPALLI et al., 2012).
À primeira vista, esse metabolismo poderia ser interpretado apenas como mecanismo de eliminação. Entretanto, evidências experimentais sugerem que essa via participa da própria farmacodinâmica do sulforafano, permitindo sua distribuição sistêmica e prolongando sua interação com proteínas sensoras do estado redox em diferentes tecidos. Assim, a elevada velocidade de metabolização não implica necessariamente curta duração dos efeitos biológicos, uma vez que a ativação de Nrf2 desencadeia programas transcricionais capazes de persistir por período significativamente superior ao tempo de permanência do composto livre na circulação.
Outro aspecto importante refere-se à forma de apresentação utilizada nas pesquisas. A literatura atual emprega intervenções bastante heterogêneas, incluindo vegetais integrais, brotos de brócolis frescos, extratos padronizados ricos em glucorafanina, preparações contendo mirosinase ativa, sulforafano estabilizado e combinações entre esses componentes. Essa diversidade metodológica dificulta comparações quantitativas diretas entre estudos, pois diferentes formulações podem apresentar biodisponibilidade bastante distinta, mesmo contendo quantidades semelhantes de glucorafanina.
Essa heterogeneidade aparece claramente na literatura analisada para este capítulo. O estudo de Flockhart et al. (2023) utilizou brotos de brócolis ricos em glucosinolatos, preservando a matriz alimentar natural e permitindo geração fisiológica de sulforafano durante o processo digestivo (FLOCKHART et al., 2023). Em contraste, Rodriguez et al. (2025) empregaram sulforafano diretamente em ensaios ex vivo com células mononucleares humanas, permitindo controle preciso da concentração celular do composto (RODRIGUEZ et al., 2025). Já estudos experimentais em animais, como os de Oh et al. (2017) e Ruhee et al. (2025), administraram sulforafano purificado em doses ajustadas ao peso corporal, estratégia útil para investigação mecanística, porém de difícil extrapolação direta para seres humanos (OH et al., 2017; RUHEE; MA; SUZUKI, 2025).
Essa diversidade metodológica evidencia uma limitação importante da literatura atual: ainda não existe padronização internacional quanto à forma ideal de administração do sulforafano em estudos clínicos. Consequentemente, resultados provenientes de diferentes ensaios devem ser comparados com cautela, considerando não apenas a dose administrada, mas também a presença de mirosinase, a matriz alimentar utilizada e a efetiva biodisponibilidade do composto.
Outro fator frequentemente negligenciado refere-se à genética individual. Polimorfismos envolvendo genes das glutationa-S-transferases (GSTM1, GSTT1 e GSTP1) podem modificar a velocidade de conjugação e eliminação do sulforafano. Indivíduos portadores de determinadas variantes genéticas apresentam metabolismo mais lento, permanecendo expostos por maior tempo ao composto biologicamente ativo. Em contrapartida, indivíduos com elevada atividade das GST podem eliminar o sulforafano mais rapidamente. Essa interação entre nutrigenética e farmacocinética constitui importante área emergente de pesquisa, embora ainda existam poucas evidências suficientes para individualizar recomendações clínicas com base no genótipo (BODDUPALLI et al., 2012).
Sob a perspectiva da medicina do exercício, outro aspecto merece discussão. O interesse crescente pelo sulforafano decorreu, em parte, da tentativa de superar limitações observadas com antioxidantes clássicos. A administração de grandes doses de vitaminas C e E em torno das sessões de treinamento mostrou-se capaz, em alguns estudos, de atenuar adaptações relacionadas à biogênese mitocondrial, sensibilidade à insulina e expressão de proteínas reguladas por PGC-1α, provavelmente em decorrência da redução excessiva da sinalização redox fisiológica. Em contraste, os estudos discutidos nas partes anteriores sugerem que a ativação de Nrf2 pelo sulforafano preserva essa sinalização inicial, fortalecendo simultaneamente os mecanismos endógenos de defesa. Ainda assim, é importante enfatizar que essa hipótese baseia-se principalmente em estudos mecanísticos e em ensaios clínicos de curta duração; faltam estudos longitudinais comparando diretamente sulforafano e antioxidantes clássicos em programas prolongados de treinamento.
Outro ponto crítico diz respeito à determinação da dose ideal. Os estudos disponíveis utilizam estratégias bastante distintas, tornando impossível estabelecer uma recomendação universal. Além disso, há indícios de que a ativação de Nrf2 apresente comportamento não linear, com possível saturação da resposta transcricional para determinadas concentrações de sulforafano, conforme sugerido por Rodriguez et al. (2025). Esse fenômeno reforça um princípio fundamental da fisiologia adaptativa: respostas biológicas frequentemente seguem curvas horméticas, nas quais estímulos moderados promovem adaptação, enquanto estímulos excessivos podem não produzir benefícios adicionais.
Finalmente, deve-se reconhecer que a aplicação clínica do sulforafano ainda enfrenta desafios relacionados à padronização dos produtos comercializados. A concentração de glucorafanina varia amplamente entre diferentes cultivares de brócolis, estágios de desenvolvimento da planta, métodos de cultivo, processamento industrial e armazenamento. Além disso, muitos suplementos disponíveis no mercado informam apenas a quantidade de extrato vegetal ou de glucorafanina, sem fornecer dados sobre a efetiva formação de sulforafano biologicamente disponível ou sobre a presença de mirosinase funcional. Essa falta de padronização dificulta a extrapolação direta dos resultados obtidos em pesquisas para produtos comerciais.
Assim, embora a literatura científica demonstre de forma consistente o potencial biológico do sulforafano como modulador da via Keap1–Nrf2–ARE, a eficácia clínica depende de um conjunto complexo de fatores que inclui qualidade da matéria-prima, preservação da atividade da mirosinase, metabolismo individual, composição da microbiota intestinal, forma farmacêutica utilizada e características fisiológicas do indivíduo.
Essa análise evidencia que a aplicação translacional do sulforafano deve ser compreendida sob uma perspectiva integrada, na qual a simples ingestão de glucosinolatos não garante, por si só, ativação efetiva da via Nrf2. A resposta biológica resulta da interação entre alimento, microbiota, metabolismo e genética, constituindo exemplo clássico da complexidade inerente à nutrição molecular contemporânea.
PARTE X
Análise crítica da literatura: nível de evidência, controvérsias, limitações metodológicas e perspectivas futuras
À medida que o conhecimento sobre o sulforafano e outros isotiocianatos evoluiu, consolidou-se uma base mecanística robusta que posiciona esses compostos entre os mais promissores moduladores nutricionais da via Keap1–Nrf2–ARE. Entretanto, a maturidade de um campo científico não pode ser avaliada apenas pela coerência de seus mecanismos moleculares. Sob a perspectiva da medicina baseada em evidências, torna-se igualmente importante analisar criticamente a qualidade metodológica dos estudos disponíveis, a consistência entre diferentes modelos experimentais e o grau de extrapolação permitido para aplicações clínicas e esportivas. Essa análise revela um cenário simultaneamente promissor e desafiador.
Um dos aspectos mais sólidos da literatura refere-se à consistência dos mecanismos celulares descritos. Independentemente do modelo experimental utilizado — culturas celulares, tecidos isolados, modelos animais ou estudos em seres humanos — existe notável convergência demonstrando que o sulforafano modifica resíduos de cisteína da proteína Keap1, estabiliza o fator de transcrição Nrf2, promove sua translocação nuclear e induz a expressão de genes citoprotetores regulados pelo elemento responsivo antioxidante (ARE). Entre esses genes encontram-se repetidamente HO-1, NQO1, GCLC, GST, SOD, CAT e GPx, formando um padrão molecular reproduzido em diferentes tecidos e espécies (BODDUPALLI et al., 2012; DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
Essa reprodutibilidade constitui uma das maiores fortalezas do campo. Em ciência biomédica, poucos mecanismos apresentam confirmação tão consistente em diferentes modelos biológicos. Assim, pode-se afirmar com elevado grau de confiança que a ativação da via Keap1–Nrf2–ARE representa o principal mecanismo molecular responsável pelos efeitos fisiológicos do sulforafano.
Entretanto, a situação torna-se mais complexa quando a análise se desloca dos mecanismos moleculares para os desfechos funcionais. Embora praticamente todos os estudos demonstrem aumento da expressão de genes antioxidantes, os efeitos sobre desempenho físico, adaptação ao treinamento e indicadores clínicos apresentam magnitude mais variável.
Essa variabilidade decorre, em grande parte, da heterogeneidade metodológica existente entre os estudos. Os trabalhos disponíveis diferem quanto à espécie investigada, idade dos participantes, estado de treinamento, duração da intervenção, forma de administração do composto, presença ou ausência de mirosinase, composição da microbiota intestinal, intensidade do exercício e desfechos avaliados. Como consequência, torna-se difícil realizar comparações quantitativas diretas entre diferentes investigações.
Outra limitação importante diz respeito à predominância de estudos de curta duração. Grande parte dos experimentos envolvendo exercício físico avalia respostas agudas ou intervenções realizadas durante poucos dias ou poucas semanas. Mesmo o elegante estudo conduzido por Flockhart et al. (2023) acompanhou os participantes durante apenas sete dias de treinamento intenso (FLOCKHART et al., 2023). Embora esse período seja suficiente para investigar alterações metabólicas iniciais, permanece desconhecido se os benefícios observados persistem durante meses ou anos de treinamento sistemático.
Situação semelhante ocorre no estudo de Rodriguez et al. (2025). Apesar de representar importante avanço por investigar indivíduos idosos, sua abordagem concentrou-se na ativação de Nrf2 em células mononucleares periféricas após uma única sessão de exercício, complementada por incubação ex vivo com sulforafano (RODRIGUEZ et al., 2025). Trata-se de um desenho experimental extremamente útil para esclarecer mecanismos celulares, porém insuficiente para responder questões relacionadas ao treinamento crônico, desempenho esportivo ou prevenção de doenças ao longo do tempo.
Outro aspecto frequentemente negligenciado refere-se à diferença entre ativação molecular e benefício clínico.
Na literatura contemporânea, observa-se tendência crescente de extrapolar aumentos na expressão de genes regulados por Nrf2 como evidência direta de melhora clínica. Essa interpretação deve ser evitada. A ativação de uma via molecular representa condição necessária, mas nem sempre suficiente, para modificar desfechos fisiológicos complexos. Um aumento de HO-1, NQO1 ou GCLC demonstra que determinado mecanismo biológico foi ativado; entretanto, não implica automaticamente melhora da performance esportiva, redução da incidência de doenças ou aumento da longevidade.
Essa distinção possui especial importância na comunicação científica e na aplicação clínica. Biomarcadores moleculares constituem excelentes indicadores mecanísticos, mas não substituem desfechos clínicos relevantes.
A literatura também apresenta importante predominância de modelos animais. Estudos envolvendo camundongos knockout para Nrf2 forneceram informações fundamentais acerca da fisiologia dessa via, demonstrando redução da capacidade antioxidante, pior desempenho físico e comprometimento da função mitocondrial na ausência desse fator de transcrição (OH et al., 2017; SHANMUGAM et al., 2017). Contudo, deve-se reconhecer que a extrapolação quantitativa desses resultados para seres humanos apresenta limitações inerentes às diferenças fisiológicas entre espécies, particularmente quanto ao metabolismo dos glucosinolatos, composição da microbiota intestinal e cinética de ativação de Nrf2.
Outro ponto crítico refere-se à ausência de padronização das intervenções nutricionais.
Ao longo deste capítulo foram discutidos estudos utilizando:
- sulforafano purificado;
- glucorafanina isolada;
- extratos de brócolis;
- brotos de brócolis;
- preparações contendo mirosinase ativa;
- preparações sem mirosinase;
- incubação celular direta com sulforafano.
Essas intervenções não são fisiologicamente equivalentes. A biodisponibilidade efetiva varia significativamente entre elas, tornando inadequadas comparações baseadas apenas na quantidade nominal do composto administrado.
Além disso, a composição química dos brotos de brócolis apresenta ampla variabilidade em função da cultivar, condições de cultivo, estágio de desenvolvimento, armazenamento e processamento industrial. Consequentemente, dois produtos comercializados como “extrato de broto de brócolis” podem apresentar capacidade bastante distinta de gerar sulforafano biologicamente ativo.
Sob a perspectiva da medicina do esporte, outra questão permanece sem resposta definitiva: qual o momento ideal da suplementação em relação ao treinamento?
Os estudos atualmente disponíveis administram sulforafano antes do exercício, durante o treinamento ou por períodos contínuos, mas ainda não existem investigações suficientemente robustas comparando essas diferentes estratégias. Também permanece desconhecido se o efeito do sulforafano difere entre períodos de base aeróbia, treinamento intervalado de alta intensidade, fases competitivas ou períodos de recuperação.
Questão semelhante aplica-se ao estado de treinamento do indivíduo.
Até o presente momento, a maior parte dos estudos clínicos foi conduzida em indivíduos saudáveis fisicamente ativos ou moderadamente treinados. Existem poucos dados envolvendo atletas de elite, cujas adaptações metabólicas já se encontram próximas do limite fisiológico. Dessa forma, permanece incerto se indivíduos altamente treinados responderiam ao sulforafano com magnitude semelhante à observada em populações recreacionais.
Outro aspecto relevante diz respeito à variabilidade genética individual.
Polimorfismos envolvendo genes relacionados às glutationa-S-transferases, à própria via Nrf2 e a proteínas envolvidas na biogênese mitocondrial provavelmente influenciam a resposta ao sulforafano. Entretanto, a literatura disponível ainda não permite estabelecer protocolos individualizados baseados em nutrigenômica ou nutrigenética, embora essa represente uma das áreas mais promissoras para futuras investigações.
Uma limitação adicional refere-se ao próprio conceito de antioxidante.
Grande parte da literatura inicial classificava o sulforafano como antioxidante. À luz do conhecimento atual, essa denominação revela-se simplificada. Diferentemente das vitaminas antioxidantes clássicas, o sulforafano atua predominantemente como modulador da expressão gênica, induzindo mecanismos antioxidantes endógenos. Essa distinção conceitual deve ser preservada para evitar interpretações equivocadas sobre seu mecanismo de ação.
Da mesma forma, seria inadequado interpretar o sulforafano como substituto do exercício físico. Os estudos disponíveis demonstram precisamente o contrário. O exercício permanece o principal estímulo fisiológico capaz de ativar redes adaptativas envolvendo AMPK, PGC-1α, SIRT1, NRF-1, TFAM e Nrf2. O sulforafano parece atuar como potencial modulador dessa resposta, e não como intervenção capaz de reproduzir isoladamente os efeitos sistêmicos do treinamento físico.
Apesar dessas limitações, o conjunto das evidências permite algumas conclusões sólidas.
Primeiramente, existe elevado grau de evidência experimental demonstrando que o sulforafano ativa a via Keap1–Nrf2–ARE.
Em segundo lugar, há evidências consistentes de que essa ativação aumenta a expressão coordenada de enzimas antioxidantes, fortalece a homeostase redox, reduz marcadores de dano oxidativo e modula processos inflamatórios.
Em terceiro lugar, estudos em modelos animais e ensaios clínicos iniciais sugerem que essas alterações moleculares podem traduzir-se em melhora da adaptação ao exercício, preservação da função mitocondrial e otimização da recuperação, particularmente em situações de elevado estresse fisiológico e no envelhecimento.
Por outro lado, ainda não existem evidências suficientes para afirmar que a suplementação universal de sulforafano aumente consistentemente o desempenho esportivo em atletas de elite, reduza a incidência de doenças crônicas ou prolongue a longevidade humana.
Assim, o estágio atual da literatura pode ser classificado como de forte evidência mecanística, evidência translacional moderada e evidência clínica ainda em consolidação.
Essa conclusão não reduz a relevância científica do campo. Ao contrário, demonstra que a pesquisa envolvendo sulforafano encontra-se em momento semelhante ao observado anteriormente para diversos outros reguladores moleculares da adaptação ao exercício: os mecanismos fundamentais já foram estabelecidos com elevada consistência, enquanto a aplicação clínica de larga escala depende agora de ensaios multicêntricos, protocolos padronizados e acompanhamento longitudinal.
Sob essa perspectiva, o sulforafano representa atualmente um dos exemplos mais bem documentados de como compostos bioativos derivados da alimentação podem interagir diretamente com programas genéticos responsáveis pela adaptação celular, aproximando de maneira inédita os campos da nutrição molecular, da fisiologia do exercício, da biologia mitocondrial e da medicina translacional.
PARTE XI
Considerações finais
Nas últimas três décadas, a investigação científica acerca dos glucosinolatos e seus metabólitos biologicamente ativos promoveu uma profunda transformação na compreensão das interações entre alimentação, expressão gênica e adaptação fisiológica. O sulforafano, principal isotiocianato derivado da glucorafanina presente nos vegetais crucíferos, deixou de ser interpretado apenas como um fitoquímico antioxidante para assumir posição de destaque como modulador da sinalização celular, capaz de influenciar diretamente programas transcricionais relacionados à manutenção da homeostase, à resistência ao estresse e à adaptação metabólica.
Ao longo deste capítulo foi demonstrado que a principal ação biológica do sulforafano não consiste na neutralização direta de espécies reativas de oxigênio, mas na ativação do sistema Keap1–Nrf2–ARE, atualmente reconhecido como um dos mais importantes mecanismos de defesa citoprotetora presentes em organismos aeróbios. A modificação covalente de resíduos específicos de cisteína da proteína Keap1 estabiliza o fator de transcrição Nrf2, permitindo sua translocação nuclear e a subsequente indução coordenada de um amplo conjunto de genes envolvidos na síntese de glutationa, detoxificação de xenobióticos, metabolismo redox, reparo celular, manutenção da proteostase e preservação da função mitocondrial (BODDUPALLI et al., 2012; DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
Essa característica diferencia fundamentalmente o sulforafano dos antioxidantes convencionais. Enquanto compostos de ação antioxidante direta atuam consumindo espécies reativas em reações estequiométricas, o sulforafano promove amplificação da capacidade antioxidante endógena por meio da regulação da expressão gênica. Sob essa perspectiva, sua ação deve ser compreendida como um processo de fortalecimento da competência adaptativa da célula, preservando os sinais oxidativos fisiológicos indispensáveis à remodelação metabólica induzida pelo exercício físico.
A evolução desse conhecimento coincidiu com outra importante mudança paradigmática na fisiologia do exercício. O conceito clássico de que as espécies reativas de oxigênio constituiriam exclusivamente agentes deletérios foi progressivamente substituído pela compreensão de que essas moléculas desempenham funções essenciais como segundos mensageiros intracelulares. Atualmente reconhece-se que o aumento transitório das ROS durante o exercício representa componente indispensável da resposta adaptativa, ativando múltiplas vias de sinalização responsáveis pela biogênese mitocondrial, remodelação muscular, angiogênese, adaptação metabólica e fortalecimento da própria defesa antioxidante (DONE; TRAUSTADÓTTIR, 2016).
Nesse contexto, a via Nrf2 emerge como importante elo integrador entre sinalização redox, metabolismo energético e adaptação celular. As evidências analisadas neste capítulo demonstram que sua ativação não apenas amplia a expressão de enzimas antioxidantes como HO-1, NQO1, GCLC, GST, SOD, catalase e glutationa peroxidase, mas também participa da manutenção da integridade mitocondrial, da regulação da resposta inflamatória, da preservação da proteostase e da coordenação entre diferentes programas transcricionais induzidos pelo exercício.
Particularmente relevante é a crescente evidência de interação funcional entre Nrf2 e os principais reguladores da biogênese mitocondrial, incluindo AMPK, SIRT1, PGC-1α, NRF-1 e TFAM. Essa integração reforça o entendimento de que adaptação ao treinamento físico não depende exclusivamente da expansão quantitativa das mitocôndrias, mas também da preservação de sua integridade estrutural, de sua estabilidade genômica e de sua capacidade de responder adequadamente aos desafios impostos pelo aumento do metabolismo oxidativo. Assim, a defesa antioxidante deixa de representar um mecanismo meramente protetor e passa a constituir elemento intrínseco da própria adaptação fisiológica.
Os estudos experimentais analisados demonstram elevada consistência nesse aspecto. Modelos animais geneticamente deficientes para Nrf2 apresentam redução da capacidade antioxidante, maior dano oxidativo, comprometimento da função mitocondrial e menor tolerância ao exercício físico. Em contraste, a ativação dessa via pelo sulforafano promove aumento da expressão de genes citoprotetores, redução da inflamação, preservação da integridade muscular e melhora da capacidade funcional durante protocolos de exercício intenso (OH et al., 2017; WANG et al., 2020; RUHEE; MA; SUZUKI, 2025).
Os ensaios clínicos disponíveis, embora ainda relativamente limitados em número e duração, corroboram parte dessas observações. Estudos conduzidos em indivíduos saudáveis e em adultos idosos demonstram que o consumo de brotos de brócolis ricos em glucosinolatos ou a exposição ao sulforafano potencializam a ativação de Nrf2, reduzem marcadores de dano oxidativo, modulam a resposta inflamatória e melhoram determinados indicadores fisiológicos relacionados ao exercício, particularmente em situações de elevado estresse metabólico (FLOCKHART et al., 2023; RODRIGUEZ et al., 2025).
Todavia, a análise crítica da literatura evidencia que o campo ainda se encontra em processo de consolidação translacional. Permanecem importantes lacunas relacionadas à padronização das intervenções nutricionais, à determinação da dose biologicamente ideal, à influência da microbiota intestinal sobre a conversão da glucorafanina em sulforafano, às diferenças individuais decorrentes de fatores genéticos e à ausência de estudos clínicos multicêntricos de longa duração envolvendo atletas de alto rendimento e populações clínicas específicas.
Além disso, deve-se reconhecer que grande parte das evidências disponíveis concentra-se em biomarcadores moleculares e mecanismos fisiológicos intermediários. Embora esses resultados apresentem elevada plausibilidade biológica, ainda são necessários ensaios clínicos capazes de demonstrar impacto consistente sobre desfechos clínicos robustos, como incidência de doenças, preservação da capacidade funcional ao longo do envelhecimento, desempenho esportivo em atletas de elite e adaptação ao treinamento em diferentes modalidades esportivas.
Essas limitações, entretanto, não reduzem a relevância científica do conhecimento atualmente disponível. Pelo contrário, o conjunto das evidências permite afirmar que o sulforafano constitui um dos compostos bioativos derivados da alimentação mais extensamente investigados sob a perspectiva da biologia molecular contemporânea. Poucos fitoquímicos apresentam mecanismo de ação tão bem caracterizado, envolvendo modulação direta de um sistema transcricional capaz de integrar defesa antioxidante, metabolismo energético, inflamação, proteostase e adaptação mitocondrial.
Sob a perspectiva da fisiologia do exercício, esse conhecimento amplia significativamente o conceito de nutrição esportiva. Em vez de considerar nutrientes apenas como fontes energéticas ou substratos estruturais, passa-se a reconhecê-los também como moduladores da expressão gênica e da plasticidade adaptativa do organismo. Essa visão aproxima a nutrição funcional da biologia molecular, inaugurando uma nova dimensão da fisiologia aplicada ao treinamento físico.
Finalmente, torna-se evidente que o principal legado científico do sulforafano transcende sua utilização como suplemento nutricional. Sua importância reside na demonstração inequívoca de que compostos naturalmente presentes na alimentação são capazes de interagir diretamente com programas genéticos responsáveis pela adaptação celular, reforçando o conceito de que dieta, exercício físico e expressão gênica constituem componentes inseparáveis da manutenção da saúde e da capacidade funcional ao longo da vida.
Sob essa perspectiva, a via Keap1–Nrf2–ARE consolida-se como um dos principais alvos biológicos da medicina do exercício, da nutrição molecular e da fisiologia translacional, enquanto o sulforafano emerge como um dos modelos experimentais mais robustos para compreender como estímulos nutricionais podem modular, de forma fisiológica, a extraordinária capacidade adaptativa do organismo humano.
REFERÊNCIAS
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Imagem: Eric Hunt Image CC wikimedia