A produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) durante o exercício de endurance deve ser compreendida como um componente fisiológico da resposta adaptativa, e não simplesmente como consequência deletéria do metabolismo oxidativo. Evidências contemporâneas indicam que, durante a contração muscular, a elevação aguda de ROS parece decorrer predominantemente de sistemas não mitocondriais, sobretudo das NADPH oxidases NOX2 e NOX4, além da participação da fosfolipase A₂ (PLA₂), enquanto a contribuição direta da cadeia respiratória mitocondrial pode ser relativamente menor durante a contração propriamente dita.
A NOX2, localizada principalmente no sarcolema e nos túbulos T, é ativada em resposta à atividade contrátil, ao estresse mecânico e às alterações de Ca²⁺. Sua ativação envolve o recrutamento de subunidades citosólicas para a membrana, permitindo que elétrons provenientes do NADPH sejam transferidos ao oxigênio e produzam ânion superóxido (O₂•⁻). Este, por sua vez, é rapidamente convertido em peróxido de hidrogênio (H₂O₂), particularmente pela ação da superóxido dismutase extracelular. O H₂O₂ pode então atravessar o sarcolema por meio de aquaporinas e atuar como mensageiro redox intracelular, promovendo modificações reversíveis de proteínas sensíveis ao estado oxidativo. Dessa maneira, a contração mecânica é convertida em um sinal químico capaz de modular a função muscular e iniciar respostas adaptativas.
A NOX4, presente no retículo sarcoplasmático e também associada às mitocôndrias, apresenta características distintas, produzindo proporcionalmente maior quantidade de H₂O₂ e participando de uma sinalização redox mais sustentada. Sua atividade pode integrar o estado metabólico e oxidativo da fibra muscular à ativação de fatores de transcrição, particularmente NRF2 e PGC-1α, relacionados à defesa antioxidante e à biogênese mitocondrial. Assim, NOX2 e NOX4 não devem ser consideradas simplesmente fontes de dano oxidativo: a geração controlada de ROS por essas enzimas constitui parte do sistema pelo qual a fibra muscular reconhece a demanda imposta pelo exercício e desencadeia remodelamento metabólico.
A PLA₂ acrescenta outra dimensão ao processo. O aumento de Ca²⁺ associado à contração pode ativar formas Ca²⁺-dependentes dessa enzima, promovendo a hidrólise de fosfolipídios de membrana e a liberação de ácido araquidônico. Esse metabólito pode aumentar a atividade de sistemas produtores de ROS, incluindo NOX2 e mecanismos mitocondriais, estabelecendo uma conexão funcional entre Ca²⁺, metabolismo lipídico e sinalização redox. Dessa forma, a produção de ROS durante a contração resulta da interação de múltiplos sistemas, e não de uma única fonte celular isolada.
A participação mitocondrial, entretanto, torna-se particularmente relevante na fase pós-exercício. Evidências indicam que a produção de ROS mitocondriais pode aumentar algumas horas após uma sessão de endurance, contribuindo para a ativação de vias relacionadas à biogênese mitocondrial, à expressão de enzimas antioxidantes e ao remodelamento metabólico. Nesse contexto, ROS provenientes de NOX e da mitocôndria estabelecem uma comunicação bidirecional: o sinal oxidativo inicial associado à contração pode influenciar a função mitocondrial, enquanto alterações redox mitocondriais podem amplificar e prolongar a sinalização necessária à adaptação.
Esse fenômeno caracteriza a chamada hormese redox. Uma elevação transitória e espacialmente controlada de ROS ativa sistemas como AMPK, CaMK, p38 MAPK, NRF2 e PGC-1α, favorecendo a biogênese mitocondrial, a capacidade antioxidante, o remodelamento metabólico e a maior capacidade oxidativa da fibra muscular. O treinamento de endurance, portanto, utiliza uma pequena perturbação oxidativa como estímulo para aumentar a capacidade de enfrentar perturbações futuras. A adaptação não resulta da eliminação das ROS, mas da capacidade de produzir, detectar e neutralizar essas moléculas de maneira temporal e espacialmente organizada.
Entretanto, esse sistema possui uma faixa fisiológica de operação. Exercício extremo, particularmente quando combina elevada intensidade ou duração excepcional com recuperação insuficiente, baixa disponibilidade energética, estresse térmico ou outros fatores fisiológicos, pode elevar a produção de ROS/RNS além da capacidade antioxidante e de reparo celular. Nessa situação, a sinalização redox pode deslocar-se da hormese para o estresse oxidativo, promovendo oxidação de proteínas e lipídios, alterações do DNA, comprometimento do acoplamento excitação-contração, disfunção mitocondrial, inflamação e prolongamento da recuperação. Estudos com atletas de ultra-endurance demonstram que marcadores de dano oxidativo podem permanecer elevados por vários dias e que alterações importantes no sistema glutationa podem acompanhar esforços extremos.
Portanto, mais ROS não significa necessariamente maior adaptação. Existe uma relação dose–resposta provavelmente não linear: uma quantidade insuficiente de sinal redox pode não produzir estímulo adaptativo adequado, enquanto uma produção excessiva e persistentemente elevada pode desorganizar os mecanismos que normalmente conduzem à adaptação. Essa distinção é particularmente importante no endurance de alto rendimento, no qual o estímulo fisiológico precisa ser suficientemente grande para induzir remodelamento, mas acompanhado de recuperação suficiente para permitir que a sinalização redox seja convertida em adaptação estrutural e funcional.
Referências
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