Introdução
O músculo esquelético não constitui um compartimento metabolicamente homogêneo, mas um tecido organizado em unidades motoras e fibras musculares com propriedades contráteis, oxidativas, glicolíticas, capilarização, densidade mitocondrial, conteúdo de transportadores e capacidade de utilização de substratos profundamente distintas. Essa heterogeneidade é particularmente relevante para compreender as consequências metabólicas do sedentarismo, pois a inatividade não representa simplesmente uma redução global do gasto energético, mas uma modificação crônica do padrão de recrutamento das fibras e, consequentemente, do fluxo de glicose, ácidos graxos, piruvato, lactato e glicogênio através de populações celulares metabolicamente diferentes. As fibras tipo I, recrutadas preferencialmente durante atividades posturais e exercícios de baixa intensidade, apresentam maior capacidade oxidativa e maior densidade mitocondrial, enquanto as fibras tipo II, sobretudo IIx e, em menor grau, IIa, apresentam menor capacidade oxidativa relativa e maior potencial glicolítico. A manutenção crônica de baixa atividade física pode, portanto, reduzir a demanda sobre o aparato oxidativo muscular e modificar simultaneamente o turnover de glicogênio e a disposição de glicose. Essa perspectiva permite interpretar a resistência à insulina não apenas como um defeito molecular primário da sinalização insulínica, mas também como possível consequência tardia de uma inadequação entre a capacidade metabólica das diferentes fibras e o fluxo crônico de substratos que chega ao músculo. (WILSON et al., 2012; ABDUL-GHANI; DEFRONZO, 2010).
Capacidade mitocondrial reduzida e metabolismo das fibras tipo I no sedentarismo
A hipótese de que o sedentarismo possa produzir escassez de mitocôndrias nas fibras tipo I deve, contudo, ser formulada com precisão. As fibras tipo I continuam apresentando, mesmo em indivíduos sedentários, maior densidade mitocondrial e capacidade oxidativa relativa do que as fibras tipo II; portanto, não se trata de uma transformação das fibras I em fibras metabolicamente glicolíticas. O que pode ocorrer é uma redução da capacidade oxidativa absoluta em razão da ausência crônica do estímulo contrátil e metabólico necessário para manter a biogênese mitocondrial, a atividade das enzimas oxidativas, a capilarização e a maquinaria responsável pela utilização de substratos. Estudos em indivíduos sedentários demonstraram associação entre menor conteúdo mitocondrial intramiofibrilar e menor disposição de glicose, independentemente de diferenças na distribuição de tipos de fibras ou no VO₂máx, sugerindo que a redução da capacidade mitocondrial constitui componente importante da resistência à insulina muscular. Em homens sedentários, a menor densidade mitocondrial também pode ocorrer de maneira relativamente ampla entre os tipos de fibra, de modo que a hipótese mais defensável não é a de uma deficiência exclusivamente restrita às fibras I, mas a de uma redução particularmente relevante do aparato oxidativo das fibras que normalmente sustentam grande parte do metabolismo durante atividade de baixa intensidade. (KELLEY et al., 2002; MORINO et al., 2005; KONOPKA et al., 2014).
A consequência funcional dessa redução é importante porque a produção de lactato não requer hipóxia nem ausência de oxigênio. Mesmo em exercício predominantemente aeróbio, o fluxo glicolítico pode gerar piruvato em uma velocidade superior àquela na qual o piruvato pode ser imediatamente oxidado pela maquinaria mitocondrial, sendo parte dele reduzido a lactato pela lactato-desidrogenase. Em um músculo treinado, a elevada capacidade mitocondrial, a capilarização, a expressão de MCT1 e a capacidade oxidativa das fibras recrutadas favorecem a utilização local do lactato, reduzindo sua acumulação líquida. Em um indivíduo sedentário, uma menor capacidade oxidativa das fibras predominantemente recrutadas em intensidades baixas poderia deslocar o balanço entre produção e utilização em direção à exportação de lactato, mesmo quando a demanda energética absoluta seja pequena e a disponibilidade de oxigênio seja adequada. Assim, uma concentração sanguínea de lactato relativamente elevada em baixa intensidade não deveria ser interpretada automaticamente como evidência de recrutamento maciço de fibras tipo II ou de hipóxia muscular, mas poderia refletir uma menor capacidade de processamento oxidativo do piruvato e do lactato pelo músculo ativo. (BROOKS, 2009; BROOKS, 2020).
O lactato como intermediário entre fibras musculares
Essa interpretação também permite ampliar o conceito de lactate shuttle. O lactato não deve ser concebido como um produto terminal exclusivamente associado às fibras glicolíticas, mas como um intermediário continuamente produzido, transportado e consumido por diferentes células e tecidos. Uma fibra ativa pode produzir lactato, enquanto outra fibra, inclusive de menor atividade contrátil, pode captá-lo e direcioná-lo para oxidação ou para outras vias metabólicas. Essa possibilidade é particularmente relevante para a relação entre fibras tipo I e tipo II durante exercícios de baixa intensidade. Em um experimento clássico em humanos, Nordheim e Vøllestad elevaram previamente a concentração intramuscular de lactato e, posteriormente, submeteram os participantes a exercício de baixa intensidade. Durante os primeiros 20 minutos, a concentração muscular de lactato diminuiu acentuadamente, enquanto o glicogênio permaneceu estável nas fibras tipo I e aumentou nas fibras tipo II. Quando o exercício leve foi realizado sem a elevação prévia do lactato, não houve esse aumento de glicogênio nas fibras II. Os autores concluíram que, na presença de elevada disponibilidade de lactato, as fibras tipo I ativas utilizaram preferencialmente lactato como combustível, enquanto fibras tipo II inativas apresentaram ressíntese de glicogênio. Esse resultado demonstra experimentalmente que uma fibra muscular não precisa estar sendo recrutada para participar do destino metabólico do lactato produzido em outra população de fibras. (NORDHEIM; VØLLESTAD, 1990).
Nesse contexto, pode-se conceber uma situação particularmente interessante no músculo sedentário: fibras tipo I metabolicamente ativas, mas com capacidade oxidativa reduzida, poderiam produzir e exportar lactato durante exercício de baixa intensidade, enquanto fibras tipo II relativamente inativas poderiam funcionar como compartimentos receptores desse carbono. O destino do lactato captado por essas fibras não seria necessariamente a oxidação imediata. Dependendo do estado energético e do conteúdo de glicogênio, o carbono do lactato pode ser convertido novamente em piruvato e entrar no metabolismo oxidativo ou ser direcionado para intermediários que favoreçam a ressíntese de glicogênio. A magnitude desse processo em sedentários durante exercício leve ainda não está estabelecida, e seria incorreto afirmar que esse mecanismo representa quantitativamente uma via dominante de remoção de lactato. Entretanto, sua existência demonstra que a relação entre produção e utilização de lactato pode ocorrer em uma escala interfibrilar, não sendo adequadamente descrita pelo modelo simplificado no qual fibras tipo II produzem lactato e fibras tipo I necessariamente o consomem. (NORDHEIM; VØLLESTAD, 1990; BROOKS, 2009).
Fibras tipo II, glicogênio e disposição de glicose
A inatividade crônica pode produzir, paralelamente, uma alteração no turnover de glicogênio das fibras tipo II. A intensidade do exercício determina progressivamente o número e o tipo de fibras recrutadas, sendo as fibras tipo I as primeiras e mais consistentemente envolvidas em intensidades baixas, enquanto fibras IIa e posteriormente populações mais glicolíticas são progressivamente recrutadas à medida que a exigência de força aumenta. Estudos de depleção de glicogênio em fibras individuais demonstraram que, em intensidades baixas, praticamente todas as fibras tipo I recrutadas apresentam utilização de glicogênio, enquanto uma proporção muito menor de fibras IIa apresenta depleção; com o aumento da intensidade, a participação das fibras IIa e posteriormente das fibras mais rápidas aumenta progressivamente. Em uma pessoa cronicamente sedentária, a baixa frequência de recrutamento dessas fibras implica menor turnover de glicogênio, embora não seja correto assumir que todas as fibras II permaneçam permanentemente supercarregadas. O ponto fisiologicamente mais sólido é que a ausência de utilização frequente reduz a necessidade de mobilização e ressíntese do glicogênio, mantendo menos estímulo para os mecanismos adaptativos que aumentam a capacidade muscular de captar e armazenar glicose. (VØLLESTAD; BLOM, 1985; STEENSBERG et al., 2002).
O conteúdo intramuscular de glicogênio possui, além disso, importante função regulatória sobre a disposição de glicose. A elevação do glicogênio pode reduzir a atividade da glicogênio sintase e modificar o destino intracelular da glicose, embora esse efeito não deva ser confundido imediatamente com um defeito primário na sinalização proximal da insulina. Em experimentos com músculo isolado, níveis elevados de glicogênio reduziram a síntese de glicogênio e aumentaram o fluxo glicolítico, mas não necessariamente comprometeram a sinalização proximal da insulina ou a captação de glicose. A chamada resistência associada ao alto conteúdo de glicogênio manifestou-se inicialmente em nível distal, particularmente na glicogênio sintase. Esse achado é extremamente importante para a hipótese aqui proposta, porque permite imaginar um estágio inicial no qual o músculo apresenta capacidade limitada de incorporar glicose adicional ao glicogênio sem que exista ainda uma lesão primária do eixo receptor de insulina–IRS–PI3K–Akt. (JENSEN et al., 2006).
A relevância desse fenômeno para a homeostase sistêmica da glicose é considerável porque o músculo esquelético constitui o principal compartimento responsável pela disposição de glicose estimulada pela insulina. A síntese de glicogênio muscular representa parcela substancial da disposição não oxidativa da glicose, e estudos com espectroscopia de ressonância magnética demonstraram que defeitos na síntese de glicogênio contribuem de maneira importante para a redução da utilização de glicose observada em indivíduos com diabetes tipo 2. Assim, se uma proporção importante da massa muscular apresentar simultaneamente baixa demanda oxidativa e reduzida capacidade de incorporar glicose adicional ao glicogênio, a consequência pode ser uma redução da disposição muscular de glicose. Inicialmente, essa redução pode ser compensada pelo aumento da secreção pancreática de insulina, permitindo que a glicemia permaneça normal apesar de uma menor sensibilidade periférica. (MEYER et al., 1990; YOUNG et al., 1988).
Composição de fibras e sensibilidade à insulina
Existe evidência humana direta de que a composição das fibras musculares se relaciona à sensibilidade à insulina. Em indivíduos sedentários, uma menor proporção de fibras tipo I e uma maior proporção relativa de fibras tipo IIa foram associadas à síndrome metabólica, enquanto a responsividade à insulina e a capacidade aeróbia apresentaram correlação positiva com a proporção de fibras tipo I. De maneira particularmente relevante, a expressão de elementos relacionados à ação da insulina, incluindo receptor de insulina, IRS-1 e GLUT4, mostrou-se menor nas fibras tipo I de indivíduos com síndrome metabólica quando considerada a distribuição e o tamanho das fibras. Esses dados indicam que a heterogeneidade da composição muscular pode contribuir para o fenótipo metabólico de todo o músculo e que a simples análise do conteúdo proteico de uma amostra muscular inteira pode ocultar diferenças relevantes entre populações de fibras. (HAWLEY et al., 2013).
Evidência ainda mais expressiva foi obtida em indivíduos jovens e saudáveis, portanto sem a confusão introduzida por diabetes manifesta ou doença metabólica avançada. Em estudo que comparou indivíduos com elevada proporção de fibras tipo I, correspondente a aproximadamente 61% da área muscular, com indivíduos nos quais as fibras tipo I representavam aproximadamente 36%, a sensibilidade à insulina de corpo inteiro foi cerca de 50% menor no grupo com maior predominância de fibras tipo II. Entretanto, a tolerância à glicose permaneceu semelhante entre os grupos. O grupo com maior proporção de fibras II apresentou também resposta secretória de insulina mais elevada, indicando que a manutenção da normoglicemia pode ocorrer por compensação pancreática diante de menor sensibilidade periférica. Esse resultado é particularmente importante para a hipótese do presente modelo, pois demonstra que uma composição muscular relativamente rica em fibras tipo II pode estar associada a resistência à insulina antes que apareça intolerância manifesta à glicose. (WALLBERG-HENRIKSSON et al., 2022).
Esses dados, contudo, não autorizam afirmar que fibras tipo II sejam intrinsecamente “resistentes à insulina”. A diferença pode resultar de propriedades metabólicas, estruturais e oxidativas distintas entre os tipos de fibra, incluindo conteúdo de GLUT4, capacidade de fosforilação da glicose, atividade de glicogenossintase, capacidade oxidativa, capilarização e demanda energética. Portanto, é mais rigoroso conceber a maior proporção de fibras II como um fenótipo associado a menor capacidade muscular de disposição de glicose, especialmente quando combinada à inatividade, do que postular inicialmente um defeito obrigatório da sinalização insulínica dentro de cada fibra II. Essa distinção é fundamental para a hipótese porque permite que a resistência à insulina surja inicialmente como uma limitação funcional de utilização e armazenamento de glicose, antecedendo uma alteração molecular mais profunda da via de sinalização. (HAWLEY et al., 2013; WALLBERG-HENRIKSSON et al., 2022).
Da limitação funcional à resistência à insulina
A partir desses elementos, pode-se propor um modelo no qual o sedentarismo prolongado estabelece uma combinação de baixa capacidade oxidativa e baixo turnover de glicogênio. Nas fibras predominantemente recrutadas em baixa intensidade, a redução do conteúdo e da função mitocondrial diminui a capacidade de oxidar completamente o carbono proveniente da glicose, favorecendo maior dependência relativa da glicólise e maior produção líquida de lactato. Nas fibras menos recrutadas, especialmente fibras tipo II, a reduzida utilização de glicogênio e a menor demanda energética podem limitar a necessidade de renovação desse estoque. O resultado sistêmico potencial é uma menor capacidade global do músculo de dispor de glicose por oxidação ou armazenamento, mesmo que nenhuma alteração primária importante ainda exista no receptor de insulina ou no IRS. Em outras palavras, a resistência à insulina poderia inicialmente ser uma consequência da capacidade metabólica insuficiente do tecido, e somente posteriormente assumir características de resistência molecular à sinalização. (KELLEY et al., 2002; JENSEN et al., 2006; ABDUL-GHANI; DEFRONZO, 2010).
A compensação endócrina dessa situação seria previsível. Uma menor disposição muscular de glicose exigiria uma concentração plasmática de insulina maior para produzir determinada taxa de captação, caracterizando hiperinsulinemia compensatória enquanto a função β-pancreática permanecer suficiente. O estudo de Wallberg-Henriksson et al. é particularmente sugestivo nesse sentido porque indivíduos jovens e saudáveis com maior predominância de fibras II apresentaram redução substancial da sensibilidade à insulina sem diferença detectável na tolerância à glicose, acompanhada por resposta secretória de insulina mais intensa. Esse padrão representa uma fase potencialmente anterior ao desenvolvimento de intolerância à glicose: a glicemia permanece normal, mas à custa de maior estímulo insulinêmico. Com a progressão do processo, caso a capacidade compensatória pancreática se torne insuficiente, a intolerância à glicose poderá emergir. (WALLBERG-HENRIKSSON et al., 2022).
Sobrecarga intracelular de glicose, via dos polióis e estresse redox
Uma hipótese adicional, ainda mais especulativa e que deve ser distinguida daquilo que já foi demonstrado diretamente em humanos, é que a disposição reduzida de glicose possa favorecer, em determinadas condições, maior concentração intracelular de intermediários glicídicos e redirecionamento do carbono para vias metabólicas alternativas. Entre elas encontra-se a via dos polióis, na qual a glicose é reduzida a sorbitol pela aldose redutase, consumindo NADPH, e posteriormente o sorbitol pode ser oxidado a frutose pela sorbitol-desidrogenase, consumindo NAD⁺ e produzindo NADH. Em condições normais, o fluxo por essa via é relativamente pequeno; entretanto, a hiperglicemia aumenta sua atividade. A consequência potencialmente relevante é a redução da disponibilidade de NADPH, comprometendo a regeneração de glutationa reduzida, além da alteração da razão NADH/NAD⁺, estabelecendo condições favoráveis à perturbação do equilíbrio redox. Evidências experimentais demonstram acumulação de sorbitol e alterações do sistema antioxidante em músculo esquelético em modelos de diabetes, sustentando a plausibilidade de que o músculo seja também um tecido metabolicamente relevante para essa via. (YABE-NISHIMURA, 1998; OBROSOVA, 2005; CHUNG et al., 2016).
A relação entre esse estresse redox e a sinalização da insulina oferece uma possível ponte entre uma alteração inicialmente metabólica e uma resistência à insulina propriamente dita. O aumento de espécies reativas de oxigênio pode ativar quinases de estresse, como JNK, IKK e outras cinases serina/treonina, favorecendo modificações inibitórias de IRS-1, redução da atividade da PI3K e menor fosforilação de Akt, com consequente diminuição da translocação de GLUT4. Dessa maneira, uma condição que inicialmente seria caracterizada por baixa capacidade oxidativa, reduzido turnover de glicogênio e limitação da disposição de glicose poderia, ao longo do tempo, adquirir um componente molecular de resistência à insulina. Entretanto, a afirmação de que a sequência específica “sedentarismo → glicogênio elevado em fibras II → maior fluxo da via dos polióis → dano oxidativo ao IRS” seja a principal causa da resistência à insulina em sedentários ainda não é sustentada diretamente pela literatura humana e deve permanecer como hipótese mecanística a ser testada. (EVANS et al., 2005; CHAN et al., 2012).
Um modelo integrado de heterogeneidade metabólica
A hipótese que emerge dessa integração é, portanto, diferente da concepção simplificada segundo a qual o sedentarismo apenas “reduz as mitocôndrias” e, como consequência, produz resistência à insulina. O fenômeno poderia envolver uma reorganização funcional do músculo em que a baixa atividade crônica reduz o estímulo para manutenção do aparato oxidativo, particularmente relevante nas fibras que sustentam o metabolismo durante atividades de baixa intensidade, enquanto a menor utilização das fibras tipo II reduz seu turnover de glicogênio e sua necessidade de renovação metabólica. O músculo passa, então, a apresentar menor capacidade de oxidar substratos, menor capacidade de acomodar fluxos adicionais de glicose e menor flexibilidade para redistribuir carbono entre oxidação, glicogênese e produção de lactato. A heterogeneidade das fibras torna-se, nesse modelo, não apenas uma característica anatômica, mas um determinante da capacidade metabólica do órgão. (KELLEY et al., 2002; HA et al., 2013; WALLBERG-HENRIKSSON et al., 2022).
O lactato ocupa posição particularmente interessante nesse modelo porque pode conectar as duas populações de fibras. Em uma fibra tipo I ativa, uma capacidade oxidativa reduzida pode aumentar a fração do piruvato direcionada à formação de lactato; esse lactato pode então ser exportado e captado por outras fibras ou tecidos. Em fibras tipo II não recrutadas, o lactato pode ser convertido novamente em piruvato e, conforme o estado metabólico, contribuir para oxidação ou para ressíntese de glicogênio. O experimento de Nordheim e Vøllestad demonstra que esse processo pode ocorrer durante exercício de baixa intensidade e que o glicogênio pode aumentar especificamente nas fibras tipo II inativas quando a disponibilidade de lactato é elevada. Dessa maneira, o lactato deixa de ser compreendido simplesmente como “resíduo” produzido por fibras II e passa a ser interpretado como um intermediário de redistribuição de carbono entre fibras com estados funcionais distintos. (NORDHEIM; VØLLESTAD, 1990; BROOKS, 2020).
Implicações fisiológicas e perspectivas
A principal consequência conceitual desse modelo é que a resistência à insulina poderia ser parcialmente compreendida como um problema de inadequação entre fluxo de substratos e capacidade metabólica muscular, e não exclusivamente como um defeito primário na maquinaria de sinalização hormonal. O músculo treinado apresenta elevada capacidade de transporte de glicose, maior conteúdo de GLUT4, maior atividade de glicogênio sintase, maior capacidade oxidativa e maior flexibilidade para alternar entre glicose e ácidos graxos. Estudos comparando atletas e indivíduos sedentários demonstraram precisamente maior disposição de glicose, maior GLUT4 e maior atividade de glicogenossintase nos atletas. O exercício, portanto, não apenas aumenta o gasto energético agudo, mas remodela o tecido de maneira que amplia sua capacidade de receber, utilizar, oxidar e armazenar glicose. (GOODYEAR et al., 1992).
Nesse sentido, a hipótese permite reinterpretar a ação do treinamento físico como uma intervenção que corrige simultaneamente diferentes componentes do problema. O recrutamento repetido das fibras tipo II aumenta seu turnover de glicogênio; a atividade repetida das fibras tipo I e II aumenta a demanda oxidativa e estimula a manutenção ou expansão da capacidade mitocondrial; o exercício aumenta a capacidade de transporte e utilização de lactato; a depleção periódica de glicogênio aumenta a capacidade subsequente de captação e armazenamento de glicose; e a repetição desses estímulos melhora a flexibilidade metabólica. Estudos de supercompensação de glicogênio demonstram que o exercício ativa mecanismos envolvendo AMPK, glicogênio sintase e proteínas relacionadas ao transporte de glicose, capazes de superar temporariamente o feedback inibitório exercido pelo próprio glicogênio sobre a captação e o armazenamento de glicose. (HØJBERG et al., 2018).
A hipótese, portanto, pode ser sintetizada como um continuum fisiopatológico no qual o sedentarismo crônico reduz a solicitação oxidativa e o turnover de substratos, favorecendo menor capacidade mitocondrial e menor flexibilidade metabólica; paralelamente, uma maior predominância relativa de fibras tipo II pode estar associada a menor sensibilidade à insulina e maior necessidade de secreção compensatória de insulina. Em um estágio inicial, essa condição pode existir com normoglicemia e sem defeito evidente da sinalização proximal do receptor de insulina, porque o organismo compensa a menor capacidade de disposição de glicose com maior insulinemia. A persistência do ambiente metabólico, associada à reduzida capacidade oxidativa, alterações no armazenamento de glicogênio, acúmulo de intermediários metabólicos e estresse redox, poderia posteriormente favorecer alterações pós-receptor, incluindo comprometimento do eixo IRS–PI3K–Akt–GLUT4. A via dos polióis constitui uma possibilidade adicional dentro desse processo, mas não deve ser apresentada como mecanismo comprovado dessa sequência específica. O aspecto mais solidamente sustentado pela evidência atual é a existência de uma relação entre composição de fibras, capacidade oxidativa, conteúdo mitocondrial, metabolismo do glicogênio e sensibilidade à insulina; a cadeia causal completa que conecta esses elementos permanece uma hipótese integradora que merece investigação experimental. (ABDUL-GHANI; DEFRONZO, 2010; WALLBERG-HENRIKSSON et al., 2022; JENSEN et al., 2006).
Referências
ABDUL-GHANI, M. A.; DEFRONZO, R. A. Pathogenesis of insulin resistance in skeletal muscle. Journal of Biomedicine and Biotechnology, v. 2010, Article ID 476279, 2010.
BROOKS, G. A. Cell-cell and intracellular lactate shuttles. The Journal of Physiology, v. 587, n. 23, p. 5591-5600, 2009.
BROOKS, G. A. Lactate as a fulcrum of metabolism. Redox Biology, v. 35, 101454, 2020.
CHAN, M. H. S. et al. Skeletal muscle insulin resistance: role of inflammatory cytokines and reactive oxygen species. Current Diabetes Reviews, v. 4, n. 4, p. 224-232, 2008.
CHUNG, S. S. M. et al. Polyol accumulation in muscle and liver in a mouse model of type 2 diabetes. Molecular Metabolism, v. 5, n. 9, p. 872-885, 2016.
EVANS, J. L. et al. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes. Endocrine Reviews, v. 23, n. 5, p. 599-622, 2002.
GOODYEAR, L. J. et al. Exercise training increases muscle GLUT-4 protein and glucose transport capacity in insulin-resistant subjects. American Journal of Physiology, v. 261, p. E795-E800, 1991.
HAWLEY, J. A. et al. Slow-twitch fiber proportion in skeletal muscle correlates with insulin responsiveness. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, v. 98, n. 5, p. 2027-2034, 2013.
HØJBERG, P. M. et al. Exercise-induced molecular mechanisms promoting glycogen supercompensation in human skeletal muscle. Molecular Metabolism, v. 16, p. 24-34, 2018.
JENSEN, J. et al. Muscle glycogen inharmoniously regulates glycogen synthase activity, glucose uptake, and proximal insulin signaling. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, v. 290, n. 1, p. E154-E162, 2006.
KELLEY, D. E. et al. Skeletal muscle mitochondria in insulin resistance: differences in intermyofibrillar versus subsarcolemmal subpopulations and relationship to metabolic flexibility. Diabetes, v. 51, n. 10, p. 2944-2950, 2002.
KONOPKA, A. R. et al. Skeletal muscle mitochondrial content and insulin sensitivity in older adults. The Journals of Gerontology: Series A, v. 69, n. 4, p. 371-379, 2014.
MEYER, C. et al. Quantitation of muscle glycogen synthesis in normal subjects and subjects with non-insulin-dependent diabetes by 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy. The New England Journal of Medicine, v. 322, n. 4, p. 202-208, 1990.
NORDHEIM, K.; VØLLESTAD, N. K. Glycogen and lactate metabolism during low-intensity exercise in man. Acta Physiologica Scandinavica, v. 139, n. 3, p. 475-484, 1990. DOI: 10.1111/j.1748-1716.1990.tb08949.x.
OBROSOVA, I. G. Increased sorbitol pathway activity generates oxidative stress in diabetic tissues. Journal of the American Society of Nephrology, v. 16, Suppl. 1, p. S4-S7, 2005.
STEENSBERG, A. et al. Muscle glycogen content and glucose uptake during exercise in humans: influence of prior exercise and dietary manipulation. The Journal of Physiology, v. 541, n. 1, p. 273-281, 2002.
VØLLESTAD, N. K.; BLOM, P. C. Effect of varying exercise intensity on glycogen depletion in human muscle fibres. Acta Physiologica Scandinavica, v. 125, n. 3, p. 395-405, 1985.
WALLBERG-HENRIKSSON, H. et al. Extreme variations in muscle fiber composition enable detection of insulin resistance and excessive insulin secretion. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, v. 107, n. 7, p. e2729-e2739, 2022. DOI: 10.1210/clinem/dgac239.
WILSON, J. M. et al. Concurrent training: a meta-analysis examining interference of aerobic and resistance exercises. Journal of Strength and Conditioning Research, v. 26, n. 8, p. 2293-2307, 2012.
YABE-NISHIMURA, C. Aldose reductase in glucose toxicity: a potential target for the prevention of diabetic complications. Pharmacological Reviews, v. 50, n. 1, p. 21-54, 1998.
YOUNG, A. A. et al. Insulin response of components of whole-body and muscle carbohydrate metabolism in humans. American Journal of Physiology, v. 254, n. 2, p. E231-E236, 1988.
Imagem: By Upjav – Own work, CC0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=167304802