A biogênese mitocondrial constitui uma das adaptações mais características do músculo esquelético submetido repetidamente ao exercício, sobretudo ao treinamento de endurance. Entretanto, defini-la simplesmente como “formação de novas mitocôndrias” é biologicamente insuficiente. A mitocôndria não surge de novo no citoplasma como uma organela independente; o que ocorre é a expansão, renovação e remodelamento de uma rede mitocondrial preexistente, mediante síntese coordenada de proteínas, lipídios e DNA mitocondrial, importação de proteínas codificadas pelo núcleo, replicação e transcrição do DNA mitocondrial, montagem dos complexos da cadeia respiratória e remodelamento estrutural por fusão e fissão. O resultado funcional não é apenas “mais mitocôndria”, mas aumento da capacidade de oxidação de substratos, transferência de elétrons, estabelecimento do gradiente eletroquímico de prótons e ressíntese aeróbica de ATP (HOOD, 2009; YANG et al., 2026). Essa interpretação é central porque o músculo treinado apresenta simultaneamente expansão quantitativa e aprimoramento qualitativo de sua rede mitocondrial.
Historicamente, a relação entre contração muscular repetida e aumento da capacidade mitocondrial foi estabelecida experimentalmente muito antes de seus mecanismos moleculares serem conhecidos. Os trabalhos clássicos associados a Holloszy demonstraram que treinamento prolongado aumentava expressivamente o consumo de oxigênio das mitocôndrias isoladas, a atividade de enzimas como succinato desidrogenase e citocromo c oxidase e o conteúdo de proteínas mitocondriais. Esses experimentos estabeleceram um conceito que permanece fundamental: a demanda energética repetida remodela a maquinaria que produz energia aeróbica. Atualmente, sabe-se que a magnitude dessa resposta depende da natureza, intensidade, duração e repetição do estímulo contrátil (BISHOP; GRANATA; EYNON, 2014; GRANATA; JAMNICK; BISHOP, 2018; GRANATA et al., 2022). Os estudos históricos já demonstravam aumentos da ordem de 60–80% na atividade de enzimas oxidativas e superiores a 100% em determinadas medidas respiratórias após grande volume de treinamento experimental.
A primeira questão mecanística é compreender como uma contração muscular pode ser transformada em sinal para produzir maquinaria mitocondrial. Cada contração perturba transitoriamente a homeostase da fibra. ATP é hidrolisado rapidamente; ADP e AMP aumentam; Ca²⁺ é repetidamente liberado pelo retículo sarcoplasmático; a oxidação de substratos e o fluxo de elétrons se aceleram; o estado redox celular se modifica; espécies reativas de oxigênio e nitrogênio são produzidas; catecolaminas ativam receptores β-adrenérgicos; e a tensão mecânica altera diferentes sistemas de sinalização. O exercício agudo constitui, portanto, uma perturbação multissensorial. Não existe um único “sensor de exercício”. Estado energético, Ca²⁺, redox, ROS, sinalização adrenérgica e demanda metabólica convergem sobre uma rede de quinases, fosfatases, desacetilases, fatores de transcrição e coativadores transcricionais (HOOD, 2009; EGAN; ZIERATH, 2013; YANG et al., 2026). Hood descreve precisamente Ca²⁺, turnover de ATP, ROS e consumo de O₂ entre os eventos iniciais que ativam AMPK, CaMKII, Akt e p38 MAPK.
Um dos principais sensores dessa perturbação é a AMP-activated protein kinase — AMPK. Quando a taxa de utilização de ATP aumenta, especialmente quando a ressíntese não acompanha instantaneamente a demanda, aumenta a relação AMP/ATP e ADP/ATP. A AMPK detecta esse estado de estresse energético e desloca a célula de um programa predominantemente anabólico para um programa capaz de restaurar ATP. Agudamente, aumenta a disponibilidade e oxidação de substratos; cronicamente, participa da reprogramação transcricional que eleva a capacidade oxidativa. No contexto da biogênese mitocondrial, a AMPK pode fosforilar diretamente PGC-1α e modular outras proteínas reguladoras, conectando a percepção de déficit energético à expressão de genes mitocondriais (JÄGER et al., 2007; YANG et al., 2026). A literatura mais recente também identifica FNIP1 como substrato da AMPK e componente adicional desse circuito, sugerindo que AMPK–FNIP1–PGC-1α integra estresse energético, biogênese e utilização de combustíveis.
O Ca²⁺ constitui uma segunda linguagem fundamental da contração. A cada potencial de ação, Ca²⁺ é liberado do retículo sarcoplasmático para permitir a interação actina–miosina. Porém, essa oscilação não desempenha apenas função mecânica: funciona também como sinal intracelular de atividade contrátil. O aumento repetitivo de Ca²⁺ ativa calmodulina e quinases dependentes de Ca²⁺/calmodulina, particularmente CaMK, além de influenciar calcineurina e outras vias relacionadas ao fenótipo oxidativo. Dessa maneira, frequência e duração das contrações são traduzidas em sinalização molecular. A célula não apenas “contrai”; ela registra bioquimicamente a história de sua ativação (HOOD, 2009; EGAN; ZIERATH, 2013; YANG et al., 2026). As vias dependentes de Ca²⁺ convergem, direta ou indiretamente, sobre PGC-1α e outros reguladores da transcrição mitocondrial.
A p38 mitogen-activated protein kinase — p38 MAPK representa outro importante componente desse sistema. A atividade contrátil e o estresse celular aumentam sua fosforilação, permitindo modificação pós-traducional de proteínas relacionadas à resposta adaptativa. Particularmente relevante é a demonstração de que uma única sessão de exercício ativa p38 MAPK e promove a translocação de PGC-1α do citosol para o núcleo. Esse fenômeno ocorre antes de haver necessariamente grande aumento na quantidade total de PGC-1α. Portanto, a fase inicial da resposta não depende apenas de fabricar mais PGC-1α: depende de ativar rapidamente a proteína já existente e posicioná-la onde ela pode modificar a transcrição gênica (WRIGHT et al., 2007).
Esse ponto modifica uma interpretação excessivamente simplificada da biogênese. É comum representar o mecanismo como “exercício → aumento de PGC-1α → aumento das mitocôndrias”. A cronologia molecular é mais sofisticada. Wright et al. demonstraram que a ligação de NRF-1 ao promotor do citocromo c e de NRF-2 ao promotor da COXIV aumenta antes do incremento mensurável da proteína PGC-1α. Da mesma forma, mRNAs de citocromo c, citrato synthase e outras proteínas mitocondriais podem aumentar precocemente. A interpretação é que a ativação e translocação da PGC-1α preexistente iniciam a resposta, enquanto o aumento posterior da própria expressão de PGC-1α amplifica e sustenta o programa (WRIGHT et al., 2007).
Outro eixo importante envolve o estado redox celular. Durante a contração aumenta a produção de reactive oxygen species — ROS, provenientes de diferentes compartimentos celulares. Embora concentrações excessivas de ROS produzam oxidação de proteínas, lipídios e DNA, níveis fisiológicos transitórios funcionam como moléculas sinalizadoras. Essa distinção é fundamental: ROS não devem ser considerados apenas resíduos tóxicos do metabolismo oxidativo. Em concentrações controladas, modificam proteínas sensíveis ao estado redox e participam da ativação de vias adaptativas. Evidências experimentais demonstram que ROS podem aumentar atividade do promotor de PGC-1α e sua expressão por mecanismos dependentes e independentes de AMPK, além de favorecer aumento de NRF-1 e da massa mitocondrial (HOOD, 2009).
O estado energético e o estado redox também convergem sobre as sirtuínas, particularmente SIRT1, uma desacetilase dependente de NAD⁺. Alterações no metabolismo energético modificam a disponibilidade relativa de NAD⁺, permitindo que o estado metabólico seja comunicado ao aparato transcricional. SIRT1 pode desacetilar PGC-1α, alterando sua atividade. Assim, AMPK e SIRT1 constituem sistemas interligados: AMPK informa sobre a carga energética celular, enquanto SIRT1 participa da leitura do estado redox/metabólico dependente de NAD⁺. O princípio é biologicamente importante: a fibra muscular não responde ao exercício apenas à custa da força mecânica produzida; responde ao custo bioenergético necessário para produzir essa força (CANTÓ et al., 2009; EGAN; ZIERATH, 2013; YANG et al., 2026).
Todas essas vias convergem, em maior ou menor grau, sobre o principal organizador transcricional da biogênese mitocondrial muscular: peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha — PGC-1α. A denominação “coativador” é essencial. PGC-1α não é um fator de transcrição que reconhece diretamente uma sequência específica do DNA. Ela interage com diferentes fatores de transcrição e receptores nucleares, amplificando a expressão de programas gênicos relacionados ao metabolismo oxidativo. Entre seus parceiros estão NRF-1, NRF-2/GABP, PPARs e ERRs, entre outros. Essa arquitetura permite que um único coativador coordene diferentes componentes do fenótipo oxidativo, incluindo cadeia respiratória, metabolismo lipídico, transporte de substratos e, indiretamente, angiogênese (PUIGSERVER et al., 1998; SCARPULLA, 2011; YANG et al., 2026). A revisão recente de Yang et al. define PGC-1α precisamente como um coativador que atua por interação com PPARs e ERRs, e não por ligação direta ao DNA.
Isso também explica por que PGC-1α deve ser considerada um hub regulatório, e não um interruptor isolado. A ausência de PGC-1α reduz diversas adaptações mitocondriais, mas não elimina completamente a capacidade do exercício de aumentar marcadores mitocondriais. Existem vias redundantes e compensatórias envolvendo PGC-1β, ERRs, PPARs, TFEB e outros reguladores. Essa redundância é biologicamente previsível: a capacidade de ajustar a produção energética à demanda contrátil é essencial demais para depender de uma única proteína (HOOD, 2009; YANG et al., 2026). Estudos com modelos knockout demonstram justamente que a ausência de PGC-1α atenua, mas não necessariamente extingue, a adaptação mitocondrial ao treinamento.
A ativação de PGC-1α inicia uma questão particularmente complexa: uma mitocôndria possui dois genomas envolvidos em sua construção. O DNA mitocondrial humano codifica apenas 13 proteínas da fosforilação oxidativa, além de RNAs ribossômicos e transportadores necessários à tradução intramitocondrial. A enorme maioria das proteínas mitocondriais é codificada pelo DNA nuclear, sintetizada nos ribossomos citosólicos e posteriormente importada para a organela. Portanto, produzir mais maquinaria mitocondrial exige sincronização extraordinariamente precisa entre núcleo e mitocôndria. A biogênese é, em essência, um problema de coordenação intergenômica (HOOD, 2009; SCARPULLA, 2011). A revisão de Hood descreve explicitamente essa sequência: ativação da sinalização, transcrição nuclear, estabilização e tradução de mRNA, importação das proteínas precursoras, expressão do mtDNA e montagem conjunta dos produtos dos dois genomas.
No núcleo, PGC-1α coativa NRF-1 e NRF-2, aumentando a expressão de numerosos genes nucleares que codificam proteínas necessárias à respiração mitocondrial, à importação proteica e à manutenção do mtDNA. Entre os produtos mais importantes desse programa encontra-se o mitochondrial transcription factor A — TFAM. O TFAM é sintetizado no citosol, porque seu gene é nuclear, e posteriormente precisa ser transportado para dentro da mitocôndria. Uma vez na matriz, associa-se ao mtDNA, participa de sua organização em nucleoides e exerce papel essencial na manutenção, transcrição e replicação do genoma mitocondrial. Portanto, existe uma elegante sequência regulatória: PGC-1α → NRF-1/NRF-2 → TFAM → mtDNA → proteínas mitocondriais codificadas pelo genoma mitocondrial (HOOD, 2009; SCARPULLA, 2011).
O exercício aumenta tanto a expressão quanto a atividade funcional do TFAM. Em modelos de atividade contrátil crônica, observa-se inicialmente aumento do mRNA de TFAM, seguido por maior importação da proteína para a matriz, maior ligação TFAM–mtDNA, aumento dos transcritos mitocondriais e, posteriormente, aumento da atividade de enzimas como citocromo c oxidase. Essa sequência demonstra algo fundamental: a biogênese não termina na transcrição nuclear. O sinal precisa atravessar fisicamente as membranas mitocondriais e alcançar o genoma da organela (HOOD, 2009).
A importação proteica constitui, portanto, uma etapa frequentemente negligenciada da biogênese. Proteínas nucleares destinadas à mitocôndria são sintetizadas como precursores e reconhecidas por sistemas especializados de translocação. Na membrana externa encontra-se o complexo TOM — translocase of the outer mitochondrial membrane; na membrana interna, complexos TIM — translocase of the inner mitochondrial membrane. TOM20 participa do reconhecimento de diversas proteínas precursoras, enquanto TIM23 conduz proteínas em direção à matriz e TIM22 participa da inserção de proteínas específicas na membrana interna. Chaperonas citosólicas mantêm os precursores em conformação compatível com a importação e chaperonas mitocondriais, como mtHSP70, participam de sua translocação e maturação. O treinamento aumenta componentes desses sistemas, elevando a capacidade de importação (HOOD, 2009).
Essa etapa resolve uma dificuldade central da montagem mitocondrial: os complexos da cadeia respiratória são constituídos por subunidades provenientes de genomas diferentes. Os complexos I, III, IV e V contêm proteínas codificadas tanto pelo núcleo quanto pelo mtDNA; apenas o complexo II é integralmente codificado pelo núcleo. Para construir uma cadeia respiratória funcional, proteínas sintetizadas no citosol precisam ser importadas e combinadas estequiometricamente com proteínas sintetizadas dentro da mitocôndria. Biogênese exige, portanto, não apenas síntese, mas montagem molecular coordenada de complexos multiproteicos.
O resultado final é expansão da maquinaria responsável pela fosforilação oxidativa. NADH e FADH₂ produzidos pela glicólise, oxidação do piruvato, ciclo dos ácidos tricarboxílicos e β-oxidação fornecem elétrons à cadeia respiratória. O fluxo eletrônico pelos complexos I, III e IV promove bombeamento de prótons da matriz para o espaço intermembranas. A energia armazenada no gradiente eletroquímico retorna através da ATP sintase, acoplando a força próton-motriz à formação de ATP. Ao aumentar a quantidade e organização dessa maquinaria, o treinamento eleva a capacidade de ressíntese aeróbica de ATP para uma determinada massa muscular ativa. A própria revisão contemporânea define OXPHOS como o acoplamento entre transferência eletrônica, bombeamento de prótons e síntese de ATP.
Contudo, biogênese mitocondrial não deve ser confundida com aumento do número de organelas individualizadas. A concepção moderna da mitocôndria muscular é a de uma rede tridimensional altamente dinâmica. Tradicionalmente distinguem-se mitocôndrias subsarcolemais (SS) e intermiofibrilares (IMF). As primeiras encontram-se próximas ao sarcolema e à interface vascular; as segundas distribuem-se entre as miofibrilas, próximas à maquinaria contrátil e ao retículo sarcoplasmático. Estudos tridimensionais identificam ainda subpopulações paravasculares e diferentes orientações do retículo. Essas populações interconectadas permitem distribuição espacial eficiente da capacidade bioenergética ao longo da fibra (YANG et al., 2026).
Por essa razão, a adaptação ao exercício precisa ser compreendida juntamente com a dinâmica mitocondrial. Mitocôndrias fundem-se e dividem-se continuamente. A fusão da membrana externa depende principalmente de mitofusinas MFN1 e MFN2, enquanto a fusão da membrana interna envolve OPA1. A fissão depende sobretudo de DRP1, recrutada para a membrana externa por proteínas adaptadoras, entre elas MFF. Esses processos não são meramente morfológicos. A fusão permite compartilhamento de componentes, complementaridade funcional e manutenção de redes interconectadas; a fissão permite redistribuição da rede e segregação de regiões danificadas que posteriormente podem ser eliminadas por mitofagia (WESTERMANN, 2012; YANG et al., 2026).
Essa integração entre quantidade e qualidade é decisiva. Produzir continuamente componentes mitocondriais sem remover estruturas disfuncionais produziria uma rede progressivamente ineficiente. Por isso, biogênese e mitofagia constituem processos complementares. A mitofagia remove seletivamente mitocôndrias ou segmentos mitocondriais danificados, enquanto a biogênese repõe e expande a rede funcional. AMPK participa dos dois lados desse sistema: além de sinalizar para PGC-1α, pode fosforilar ULK1, favorecendo autofagia/mitofagia, e atuar sobre DRP1/MFF, conectando estresse energético à dinâmica mitocondrial. O esquema integrativo apresentado por Yang et al. mostra AMPK simultaneamente relacionada a ACC, ULK1, DRP1/MFF, FNIP1 e PGC-1α, evidenciando que o treinamento coordena metabolismo, fissão, controle de qualidade e biogênese.
Portanto, a adaptação mitocondrial ao treinamento não é uma corrida para acumular o maior número possível de mitocôndrias. É um processo de turnover e remodelamento seletivo no qual síntese, fusão, fissão e remoção são coordenadas. Isso explica por que conteúdo mitocondrial e capacidade respiratória não são variáveis idênticas. Um músculo pode apresentar determinada quantidade de material mitocondrial e, ainda assim, diferir substancialmente em eficiência respiratória, organização das cristas, acoplamento, capacidade de oxidar substratos e controle de qualidade. A literatura contemporânea enfatiza que o benefício do treinamento resulta da combinação entre quantidade, qualidade, organização e flexibilidade metabólica das mitocôndrias (YANG et al., 2026).
Essa distinção também é importante para compreender a adaptação ao treinamento de endurance. O aumento da capacidade mitocondrial permite produzir uma determinada taxa de ATP aeróbico com menor perturbação relativa da homeostase celular. Para uma mesma potência submáxima, o músculo treinado possui maior capacidade oxidativa disponível; consequentemente, a demanda representa menor fração de sua capacidade máxima mitocondrial. Isso contribui para menor perturbação de ADP, AMP e Pi, menor dependência relativa de glicogenólise rápida e maior capacidade de sustentar oxidação de ácidos graxos. Em termos funcionais, o mesmo trabalho externo passa a representar um estresse metabólico interno menor.
Surge daí um aparente paradoxo adaptativo. AMPK, Ca²⁺, ROS e outras perturbações estimulam biogênese mitocondrial; contudo, à medida que o músculo se adapta, uma mesma carga absoluta passa a produzir menor perturbação energética e, portanto, menor estímulo molecular. Trata-se de um feedback negativo fisiológico: o treinamento constrói exatamente a maquinaria que reduz o sinal produzido pela carga que originalmente provocou a adaptação. Hood descreve esse princípio ao mostrar que o aumento da capacidade de transporte eletrônico, consumo de O₂ e provisão de ATP tende a atenuar os sinais celulares inicialmente gerados pela atividade contrátil.
Esse fenômeno explica por que a progressão do treinamento é necessária. Se potência, duração e padrão de recrutamento permanecessem indefinidamente iguais, o estímulo molecular diminuiria à medida que a capacidade oxidativa aumentasse. A progressão de volume, intensidade ou densidade do treinamento restabelece a perturbação necessária para continuar ativando os sensores moleculares. Entretanto, intensidade e volume não são intercambiáveis. Intensidades elevadas produzem grande perturbação energética por unidade de tempo e forte ativação de AMPK, p38 MAPK e outros sensores; exercícios prolongados de intensidade moderada produzem menor amplitude instantânea, mas grande duração do estímulo e enorme turnover energético acumulado. Diferentes combinações podem, portanto, convergir para biogênese mitocondrial por perfis temporais distintos (BISHOP; GRANATA; EYNON, 2014; GRANATA; JAMNICK; BISHOP, 2018).
Essa lógica é particularmente importante para interpretar o treinamento de baixa e moderada intensidade frequentemente associado à chamada Zona 2. Não existe uma “molécula da Zona 2”, nem uma intensidade exclusiva na qual a biogênese mitocondrial seja ligada e desligada. O que existe é uma combinação favorável entre recrutamento muscular sustentado, alto volume possível de trabalho, fluxo oxidativo prolongado, sinalização energética repetida e baixa fadiga relativa, permitindo grande dose acumulada de estímulo mitocondrial. Sessões mais intensas podem produzir maior ativação aguda de determinados sensores, mas não podem necessariamente ser sustentadas pelo mesmo tempo nem repetidas com igual frequência. Assim, a adaptação resulta da integral do estímulo ao longo de sessões e semanas, e não simplesmente do pico de AMPK ou PGC-1α observado após uma única sessão.
Outro aspecto particularmente interessante é a integração entre biogênese mitocondrial e angiogênese. PGC-1α participa não apenas do programa oxidativo, mas também da sinalização pró-angiogênica, particularmente por interação com ERRα e aumento de VEGF. A lógica fisiológica é evidente: aumentar maciçamente a capacidade de utilização de O₂ sem ampliar sua entrega e difusão criaria uma nova limitação. O treinamento de endurance promove, portanto, uma adaptação coordenada na qual aumenta a capacidade de transportar O₂ até o músculo, aumenta a superfície capilar disponível para sua difusão e aumenta a maquinaria mitocondrial capaz de utilizá-lo. Capilarização e biogênese mitocondrial são braços distintos de um mesmo programa de aprimoramento do metabolismo oxidativo.
A relação com a eritropoietina adiciona outra dimensão a esse sistema. Embora a EPO seja classicamente associada à eritropoiese, receptores de eritropoietina (EpoR) também são encontrados em tecidos não hematopoiéticos. Dados experimentais em camundongos com deficiência de EpoR em tecidos não hematopoiéticos mostraram redução aproximada de 50% do conteúdo mitocondrial no músculo esquelético, acompanhada por redução de marcadores de biogênese e menor desempenho físico. Isso sugere que o eixo EPO–EpoR muscular pode participar da regulação mitocondrial independentemente do efeito hematológico clássico da EPO (NIJHOLT et al., 2021).
Mecanisticamente, a ausência do EpoR muscular foi associada a menores níveis de eNOS, SIRT1, PGC-1α e NRF2, além de menor conteúdo de mtDNA e TOM20. A microscopia eletrônica confirmou redução do número de mitocôndrias intermiofibrilares, enquanto marcadores de mitofagia não estavam aumentados. Esse resultado é particularmente interessante porque sugere que a menor massa mitocondrial resultou predominantemente de redução da biogênese, e não de aceleração da destruição mitocondrial. Deve-se, contudo, interpretar esses achados dentro de seu contexto experimental: trata-se principalmente de evidência mecanística obtida em modelo animal, não de demonstração de que manipular EPO em humanos saudáveis constitua estratégia necessária ou apropriada para estimular biogênese (NIJHOLT et al., 2021).
A inatividade produz a imagem inversa desse processo. Imobilização, desnervação, repouso prolongado e outras formas de desuso reduzem expressão dos genomas nuclear e mitocondrial, atividade de enzimas oxidativas e conteúdo mitocondrial. As mitocôndrias subsarcolemais parecem apresentar redução particularmente rápida em algumas condições de desuso. Consequentemente, diminui a capacidade aeróbica de ressíntese de ATP e aumenta a dependência relativa da glicólise. A biogênese mitocondrial não constitui, portanto, um estado adquirido permanentemente: a rede mitocondrial é continuamente dimensionada de acordo com a demanda funcional que recebe (HOOD, 2009).
O envelhecimento acrescenta outra camada regulatória. Com a idade podem ocorrer alterações da sinalização anabólica e energética, redução da qualidade mitocondrial, acúmulo de dano molecular, alterações da dinâmica fusão–fissão e menor eficiência de alguns componentes da resposta adaptativa. Entretanto, a capacidade de responder ao exercício não desaparece. O treinamento continua sendo um dos estímulos fisiológicos mais potentes para preservar ou recuperar função mitocondrial no músculo envelhecido. Isso reforça um princípio geral: a biogênese mitocondrial é uma propriedade plástica da fibra muscular ao longo da vida, embora a magnitude e a cinética da resposta sejam moduladas pelo estado fisiológico.
Do ponto de vista temporal, a adaptação deve ser entendida como uma sequência. Durante a sessão, em segundos ou minutos, aumentam Ca²⁺, turnover de ATP, AMP/ADP, ROS e sinalização adrenérgica. Em minutos, AMPK, CaMK e p38 MAPK modificam proteínas reguladoras. PGC-1α preexistente é ativada e translocada; fatores de transcrição aumentam sua ligação ao DNA. Durante e principalmente após o exercício, aumenta a transcrição de genes nucleares relacionados à mitocôndria. Nas horas subsequentes, aumentam mRNAs e tradução de proteínas precursoras. Essas proteínas são importadas por TOM/TIM e incorporadas à matriz, membranas e complexos respiratórios. TFAM alcança a matriz e regula mtDNA; aumentam transcrição e replicação mitocondriais; proteínas provenientes dos dois genomas são montadas conjuntamente. A repetição desse ciclo em sucessivas sessões produz expansão mensurável do retículo mitocondrial (HOOD, 2009).
Pode-se, portanto, sintetizar mecanisticamente o processo como contração → perturbação energética/Ca²⁺/redox → AMPK–CaMK–p38/SIRT1 → ativação e expressão de PGC-1α → NRFs/ERRs/PPARs → TFAM e genes mitocondriais nucleares → importação TOM/TIM → replicação e transcrição do mtDNA → síntese e montagem dos complexos respiratórios → expansão e remodelamento da rede mitocondrial. Entretanto, essa representação linear deve ser entendida apenas como recurso didático. Biologicamente, o sistema forma uma rede com numerosas interações, retroalimentações e vias paralelas. Os trabalhos de Hood demonstram que o exercício inicia sinalização, aumenta transcrição e tradução nuclear, promove importação proteica, estimula expressão do mtDNA e culmina na montagem de complexos respiratórios.
A visão contemporânea amplia ainda mais esse modelo ao incorporar controle de qualidade, dinâmica mitocondrial e flexibilidade metabólica. A adaptação não consiste somente em elevar citrate synthase, COX ou número de cópias do mtDNA. Mitocôndrias precisam estar adequadamente distribuídas, possuir cristas funcionais, receber proteínas corretamente dobradas, remover componentes danificados, fundir-se e dividir-se de maneira apropriada e ajustar a utilização de carboidratos, ácidos graxos e outros substratos à disponibilidade e à demanda energética. Por isso, a literatura recente considera biogênese e controle de qualidade processos coordenados, e não fenômenos independentes (YANG et al., 2026).
A consequência fisiológica dessa remodelação transcende a própria organela. Um músculo com maior capacidade mitocondrial pode sustentar maior produção aeróbica de ATP, oxidar mais lipídios em intensidades submáximas, preservar glicogênio em determinadas condições, metabolizar piruvato e lactato com maior capacidade oxidativa e suportar cargas absolutas maiores antes de desenvolver grandes perturbações metabólicas. Isso contribui para deslocar os limiares metabólicos e ventilatórios para maiores potências ou velocidades e aumenta a resistência à fadiga. Assim, o ganho de endurance não depende simplesmente de “ter mais ATP”, mas de possuir maior capacidade de ressintetizá-lo continuamente por fosforilação oxidativa com menor perturbação homeostática para uma determinada carga externa.
Por fim, a biogênese mitocondrial deve ser compreendida como uma forma extraordinariamente sofisticada de memória molecular da contração muscular. Cada sessão de exercício produz sinais transitórios: AMP retorna ao basal, Ca²⁺ é recolhido pelo retículo, ROS são neutralizadas e a fosforilação das quinases diminui. Entretanto, parte da informação gerada por esses eventos permanece na forma de alterações transcricionais, proteínas sintetizadas, mtDNA, enzimas oxidativas, membranas e complexos respiratórios incorporados ao retículo. Uma sessão deixa um pequeno vestígio molecular; sessões repetidas acumulam esses vestígios até que a própria estrutura e capacidade funcional da fibra sejam modificadas. O exercício termina; o sinal desaparece; mas a mitocôndria que aquele sinal ajudou a construir permanece. É essa transformação repetida de perturbações agudas em estrutura celular relativamente duradoura que constitui a essência biológica da adaptação mitocondrial ao treinamento.
Referências
BISHOP, David J.; GRANATA, Cesare; EYNON, Nir. Can we optimise the exercise training prescription to maximise improvements in mitochondria function and content? Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects, v. 1840, n. 4, p. 1266-1275, 2014.
CANTÓ, Carles et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD⁺ metabolism and SIRT1 activity. Nature, v. 458, p. 1056-1060, 2009.
EGAN, Brendan; ZIERATH, Juleen R. Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle adaptation. Cell Metabolism, v. 17, n. 2, p. 162-184, 2013.
GRANATA, Cesare; JAMNICK, Nicholas A.; BISHOP, David J. Training-induced changes in mitochondrial content and respiratory function in human skeletal muscle. Sports Medicine, v. 48, p. 1809-1828, 2018.
GRANATA, Cesare et al. Muscle contraction and mitochondrial biogenesis – a brief historical reappraisal. Acta Physiologica, v. 235, e13813, 2022. DOI: 10.1111/apha.13813. DOC-20260925-WA0010_260925_0939…
HOOD, David A. Mechanisms of exercise-induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, v. 34, p. 465-472, 2009. DOI: 10.1139/H09-045. DOC-20260925-WA0009_260925_0938…
JÄGER, Sebastian et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1α. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, v. 104, n. 29, p. 12017-12022, 2007.
NIJHOLT, Kirsten T. et al. The erythropoietin receptor expressed in skeletal muscle is essential for mitochondrial biogenesis and physiological exercise. Pflügers Archiv – European Journal of Physiology, 2021. DOI: 10.1007/s00424-021-02577-4. DOC-20260925-WA0012_260925_0940…
PUIGSERVER, Pere et al. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis. Cell, v. 92, n. 6, p. 829-839, 1998.
SCARPULLA, Richard C. Metabolic control of mitochondrial biogenesis through the PGC-1 family regulatory network. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research, v. 1813, n. 7, p. 1269-1278, 2011.
WESTERMANN, Benedikt. Bioenergetic role of mitochondrial fusion and fission. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics, v. 1817, n. 10, p. 1833-1838, 2012.
WRIGHT, David C.; HAN, Dong-Ho; GARCIA-ROVES, Pablo M.; GEIGER, Paige C.; JONES, Terry E.; HOLLOSZY, John O. Exercise-induced mitochondrial biogenesis begins before the increase in muscle PGC-1α expression. Journal of Biological Chemistry, v. 282, n. 1, p. 194-199, 2007. DOI: 10.1074/jbc.M606116200. DOC-20260925-WA0008_260925_0938…
YANG, Likun; FU, Tingting; YU, Hao; YIN, Yujing; GAN, Zhenji. Regulation of skeletal muscle mitochondrial fuel utilization during exercise. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2026. DOI: 10.1016/j.tem.2026.01.014.