Fundamentos históricos, bioquímicos, fisiológicos e clínicos do metabolismo do lactato: material de apoio acadêmico para estudantes de Ciências do Esporte e Fisiologia do Exercício

1. Introdução

O metabolismo do lactato constitui um dos capítulos mais revisitados da bioquímica metabólica e da fisiologia do exercício das últimas quatro décadas. Historicamente associado quase exclusivamente à fadiga muscular, à acidose e à hipóxia tecidual, o lactato é hoje reconhecido como um metabólito central da bioenergética celular, com papel simultâneo como substrato oxidativo mitocondrial, precursor gliconeogênico, agente tamponante de prótons e molécula sinalizadora capaz de modular a expressão gênica. Essa reconceitualização, consolidada principalmente a partir dos trabalhos de George A. Brooks e colaboradores desde a década de 1980, representa uma das mudanças de paradigma mais significativas da fisiologia integrativa contemporânea (BROOKS, 2018; BROOKS et al., 2021).

O objetivo deste material é apresentar, de forma aprofundada e fundamentada na literatura científica revisada por pares, os fundamentos históricos, bioquímicos, fisiológicos e clínicos que sustentam a compreensão atual do metabolismo do lactato. O texto está organizado em dezesseis eixos temáticos, do resgate histórico dos primeiros estudos sobre o ácido lático muscular até as fronteiras atuais de investigação sobre o lactato como regulador epigenético, destinando-se a estudantes de graduação e pós-graduação em Ciências do Esporte, Fisiologia do Exercício, Educação Física e áreas correlatas.

2. Contextualização Histórica do Estudo do Metabolismo do Lactato

O primeiro estudo quantitativo relacionando a produção de ácido lático à contração muscular foi conduzido por Fletcher e Hopkins (1907), em preparações neuromusculares de rã. Utilizando técnicas analíticas então inovadoras — incluindo a rápida inativação enzimática por congelamento para impedir a formação artefatual de lactato durante a análise —, os autores demonstraram que o ácido lático acumulado durante a contração muscular desaparecia progressivamente na presença de oxigênio, mas persistia em condições anaeróbias, estabelecendo pela primeira vez uma base quantitativa rigorosa para o estudo do metabolismo do lactato muscular (FLETCHER; HOPKINS, 1907).

Essa linha de investigação foi aprofundada por Archibald Vivian Hill, que desenvolveu métodos calorimétricos de altíssima sensibilidade para mensurar a produção de calor em músculo isolado, permitindo diferenciar o calor de contração do calor de recuperação — este último dependente de oxigênio. Em colaboração com Long e Lupton, Hill formulou o conceito de “débito de oxigênio” (oxygen debt), segundo o qual o consumo elevado de oxigênio na recuperação pós-exercício refletiria o reparo metabólico de um déficit energético contraído durante o esforço, sendo o lactato acumulado o principal indicador desse déficit (HILL; LONG; LUPTON, 1923-1924). Paralelamente, Otto Meyerhof quantificou, em preparações de músculo de rã isoladas, destituídas de perfusão sanguínea e mantidas em câmara anaeróbia, a relação estequiométrica entre a degradação do glicogênio muscular e a formação de ácido lático, estabelecendo os fundamentos quantitativos da via glicolítica. Hill e Meyerhof foram conjuntamente agraciados com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1922 por essas contribuições.

A extrapolação desses achados experimentais para a fisiologia humana in vivo revelou-se, entretanto, problemática. O preparo experimental de Meyerhof reproduzia uma condição fisiológica extrema — musculatura isolada, isquêmica e destituída de rede mitocondrial funcional em regime de perfusão —, não representativa da bioenergética muscular em condições de perfusão sanguínea e disponibilidade de oxigênio preservadas. Ainda assim, a associação causal entre formação de lactato e privação de oxigênio consolidou-se ao longo de todo o século XX como dogma central da fisiologia do exercício, disseminando-se também para a medicina pulmonar, a cardiologia intensiva e a nutrição clínica, campos nos quais a lactatemia passou a ser interpretada quase exclusivamente como marcador de sofrimento hipóxico-isquêmico (BROOKS, 2018; FERGUSON et al., 2018).

Um marco histórico paralelo e frequentemente subestimado é a descrição do ciclo de Cori por Carl F. Cori e Gerty T. Cori (1929), que demonstraram que o lactato produzido no músculo esquelético é captado pelo fígado e reconvertido a glicose por gliconeogênese, glicose esta que retorna à circulação e pode ser novamente captada pelo músculo. Esse achado — que rendeu aos Cori o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1947 — estabeleceu, ainda na primeira metade do século XX, que o lactato não constitui um metabólito terminal, mas um substrato circulante ativamente reaproveitado pelo organismo (CORI; CORI, 1929). Não obstante, essa evidência conviveu por décadas, sem maior integração conceitual, com o paradigma da “acidose lática” hegemônico na fisiologia do exercício.

Um segundo marco de relevância histórica é o chamado “efeito Warburg”, descrito por Otto Warburg (orientador de Meyerhof), que observou que células neoplásicas convertem glicose predominantemente em lactato mesmo sob plena disponibilidade de oxigênio — fenômeno hoje denominado glicólise aeróbia (WARBURG, 1956). À luz da bioquímica da via glicolítica, essa observação deixa de ser paradoxal: a etapa terminal da glicólise, catalisada pela lactato desidrogenase (LDH), é uma reação regeneradora de NAD+ e consumidora — não geradora — de prótons, de modo que a produção de lactato em condições aeróbias é plenamente compatível com a estequiometria da via glicolítica, independentemente da disponibilidade tecidual de oxigênio (BROOKS, 2018; ROGATZKI et al., 2015).

A ruptura definitiva com o paradigma centenário ocorreu a partir do final da década de 1970 e ao longo da década de 1980, quando o emprego de traçadores isotópicos em humanos e animais em repouso e durante exercício permitiu demonstrar, de forma inequívoca, que o lactato é produzido e removido continuamente mesmo em condições de plena oxigenação tecidual, e que a magnitude dessa produção-remoção (turnover) excede, com frequência, aquela observada em situações de restrição de oxigênio (BROOKS, 2018). Esses achados fundamentaram a proposição da teoria da lançadeira de lactato, detalhada na Seção 5 deste documento.

3. Fundamentos da Bioenergética Glicolítica

A hidrólise do trifosfato de adenosina (ATP) a difosfato de adenosina (ADP) e fosfato inorgânico constitui a reação exergônica central que sustenta a contração muscular e a manutenção da homeostase celular, sendo continuamente ressintetizada por três sistemas energéticos integrados: o sistema dos fosfagênios (fosfocreatina), a via glicolítica citosólica e a fosforilação oxidativa mitocondrial. A via glicolítica converte uma molécula de glicose (ou uma unidade glicosil derivada do glicogênio) em duas moléculas de piruvato, por meio de dez reações enzimáticas sequenciais, com produção líquida de duas moléculas de ATP (via fosforilação em nível de substrato) e duas moléculas de NADH citosólico. As etapas cataliticamente limitantes dessa via — hexoquinase, fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) e piruvato quinase — são reguladas por disponibilidade de substrato, razões ATP/ADP e AMP/ATP, e moduladores alostéricos como citrato e frutose-2,6-bifosfato (ROGATZKI et al., 2015).

O piruvato gerado ao final da glicólise possui dois destinos metabólicos principais. O primeiro é a descarboxilação oxidativa irreversível catalisada pelo complexo piruvato desidrogenase (PDH), localizado na matriz mitocondrial, que converte piruvato em acetil-coenzima A, posteriormente oxidada no ciclo de Krebs e acoplada à cadeia transportadora de elétrons e à fosforilação oxidativa. A atividade do complexo PDH é finamente regulada por fosforilação reversível (via piruvato desidrogenase quinases e fosfatases), pela concentração intramitocondrial de cálcio e pelas razões acetil-CoA/CoA e NADH/NAD+, constituindo o principal ponto de controle da oxidação de carboidratos. O segundo destino é a redução do piruvato a lactato, catalisada pela lactato desidrogenase (LDH) no citosol, com regeneração concomitante de NAD+ citosólico — cofator indispensável à continuidade da glicólise na etapa da gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (BROOKS et al., 2021).

A reação catalisada pela LDH opera próxima ao equilíbrio termodinâmico (constante de equilíbrio da ordem de 10⁴, favorecendo amplamente a formação de lactato) e apresenta atividade catalítica (Vmáx) várias ordens de grandeza superior à das enzimas regulatórias da via oxidativa. Em razão dessas propriedades cinéticas, Rogatzki e colaboradores (2015) argumentam que o lactato constitui invariavelmente o produto final da glicólise, independentemente da disponibilidade tecidual de oxigênio — a antiga dicotomia entre metabolismo “aeróbio” (culminando em piruvato) e “anaeróbio” (culminando em lactato) não encontra respaldo na cinética enzimática real do sistema. O que efetivamente determina o acúmulo tecidual e a concentração circulante de lactato é a relação dinâmica entre: (i) a taxa de fluxo glicolítico; (ii) a capacidade oxidativa mitocondrial (densidade e atividade enzimática); (iii) a tensão local de oxigênio; e (iv) a taxa líquida de transporte transmembrana de lactato, mediada pelos transportadores de monocarboxilato, detalhados na Seção 11 (ROGATZKI et al., 2015; BROOKS et al., 2021).

4. O Lactato como Agente de Tamponamento de Prótons

Um dos aspectos mais persistentemente mal-interpretados na literatura didática de fisiologia do exercício é a atribuição da acidose metabólica induzida pelo exercício intenso à formação de “ácido lático”, presumivelmente por meio da liberação de um próton (H+) durante sua dissociação. Essa concepção, denominada “acidose lática”, ignora que, ao pH intracelular fisiológico, o ácido lático (pKa aproximadamente 3,86) encontra-se quase completamente dissociado em lactato e H+ já no momento de sua formação, de modo que a reação relevante do ponto de vista da homeostase ácido-base não é a dissociação do ácido, mas a própria reação da lactato desidrogenase.

A reanálise bioquímica estequiométrica conduzida por Robergs, Ghiasvand e Parker (2004) demonstrou que a reação catalisada pela LDH — piruvato + NADH + H⁺ ⇌ lactato + NAD⁺ — consome, e não produz, um próton citosólico. Os autores demonstraram, por meio de balanço estequiométrico reação a reação de toda a via glicolítica e dos sistemas energéticos correlatos, que a principal fonte de prótons durante o exercício de alta intensidade é a hidrólise do ATP (ATP⁴⁻ + H₂O → ADP³⁻ + Pi²⁻ + H⁺) em taxa superior à da ressíntese de ATP, e não a formação de lactato. Nesse sentido, a produção de lactato — ao regenerar NAD⁺ e sustentar a continuidade da fosforilação em nível de substrato, além de consumir diretamente um próton em cada evento catalítico da LDH — atua como mecanismo que retarda, em vez de causar, a acidificação intracelular induzida pelo exercício (ROBERGS; GHIASVAND; PARKER, 2004).

Essa reinterpretação não é isenta de debate metodológico: parte da comunidade científica, particularmente aquela que adota a abordagem físico-química de Stewart para o equilíbrio ácido-base — na qual o pH é tratado como variável dependente de variáveis independentes como a diferença de íons fortes (SID), a pressão parcial de CO₂ e a concentração de ácidos fracos não voláteis, e não como resultado de balanços estequiométricos reação a reação —, argumenta que a atribuição causal da acidose a reações bioquímicas isoladas é uma simplificação excessiva do sistema fisiológico como um todo (STEWART, 1983; KOWALCHUK et al., 1988). Independentemente de qual arcabouço conceitual seja adotado, ambas as correntes convergem em rejeitar o modelo simplista segundo o qual a formação de lactato per se seria a causa direta da acidose muscular induzida pelo exercício. Para fins didáticos e aplicados, essa reconceitualização implica que a concentração de lactato sanguíneo ou muscular deve ser interpretada como um marcador correlacionado ao fluxo glicolítico e à atividade tamponante celular, e não como o agente causal da sensação de “queimação” muscular ou da fadiga contrátil, cujos determinantes primários envolvem antes o acúmulo de fosfato inorgânico, alterações no gradiente transmembrana de potássio e outras perturbações iônicas (ROBERGS; GHIASVAND; PARKER, 2004; FERGUSON et al., 2018).

5. A Lançadeira de Lactato e o Lactato como Combustível Mitocondrial

A teoria da lançadeira de lactato (lactate shuttle) postula que o lactato não constitui resíduo metabólico terminal, mas intermediário metabólico ativamente produzido em condições plenamente aeróbias e continuamente distribuído entre células, tecidos e órgãos produtores (“driver cells”) e consumidores (“recipient cells”). Nessa formulação, o lactato desempenha ao menos três funções fisiológicas simultâneas: substrato oxidativo majoritário para músculo esquelético, miocárdio e tecido encefálico; precursor gliconeogênico primário, sustentando a glicemia sistêmica por meio do ciclo de Cori; e molécula sinalizadora, capaz de modular a expressão gênica associada à biogênese mitocondrial e à adaptação ao estresse metabólico (BROOKS, 2018).

A teoria distingue múltiplos níveis hierárquicos de lançadeira: entre órgãos (lançadeira músculo-fígado do ciclo de Cori; lançadeira músculo-coração), entre células dentro de um mesmo tecido (lançadeira célula-célula, exemplificada pela transferência de lactato entre fibras musculares glicolíticas e oxidativas, ou entre astrócitos e neurônios no sistema nervoso central) e intracelularmente, entre o citosol e a mitocôndria (lançadeira intracelular de lactato) (BROOKS et al., 2021). Mais recentemente, essa produção de lactato foi documentada também no período pós-prandial, independentemente do exercício, evidenciando um papel metabólico ainda mais amplo do que se supunha (BROOKS et al., 2024).

A hipótese da lançadeira intracelular pressupõe a existência de um “complexo mitocondrial de oxidação de lactato” (mitochondrial lactate oxidation complex), no qual o transportador MCT1, a proteína chaperona CD147 e a isoforma mitocondrial da LDH estariam co-localizados na membrana mitocondrial interna, permitindo a oxidação direta do lactato pela mitocôndria sem conversão citosólica prévia a piruvato (BROOKS et al., 1999; HASHIMOTO; HUSSIEN; BROOKS, 2006). Essa hipótese permanece, todavia, objeto de controvérsia científica ativa: diversos grupos de pesquisa independentes não conseguiram replicar a presença de atividade significativa de LDH em frações mitocondriais purificadas nem demonstrar respiração mitocondrial sustentada por lactato em preparações permeabilizadas de músculo esquelético humano e animal, propondo em vez disso que o lactato deve ser reconvertido a piruvato por LDH citosólica (ou do espaço intermembranas) antes de ser captado pela mitocôndria por meio do transportador mitocondrial de piruvato (SAHLIN et al., 2002; YOSHIDA et al., 2007; JACOBS et al., 2013).

Essa divergência experimental permanece parcialmente não resolvida na literatura, possivelmente refletendo diferenças metodológicas na preparação e purificação de frações mitocondriais entre laboratórios (KANE, 2014). Independentemente de qual mecanismo molecular específico prevaleça — oxidação mitocondrial direta do lactato ou reconversão citosólica prévia a piruvato seguida de captação mitocondrial —, há convergência entre os grupos de pesquisa quanto ao papel do lactato como substrato oxidativo quantitativamente relevante para a respiração mitocondrial em músculo cardíaco e esquelético, encéfalo e outros tecidos altamente oxidativos, o que constitui o núcleo funcional da teoria da lançadeira, independentemente do detalhe mecanístico intracelular ainda em debate.

6. Lactato como Combustível Preferencial: Flexibilidade Metabólica, Oxidação Lipídica e Diabetes Tipo 2

O conceito de crossover metabólico, proposto por Brooks e Mercier (1994), descreve a transição progressiva da oxidação predominante de ácidos graxos para a oxidação predominante de carboidratos à medida que a intensidade relativa do exercício aumenta, sendo o lactato — e não a glicose diretamente — com frequência o substrato oxidativo preferencial em intensidades moderadas a altas. Esse fenômeno decorre da competição intracelular entre substratos pela via oxidativa mitocondrial (análoga, em sentido inverso, ao ciclo de Randle glicose-ácido graxo), modulada por disponibilidade relativa de substratos circulantes, atividade enzimática mitocondrial e demanda energética instantânea.

Esse arcabouço conceitual possui implicações diretas para a compreensão da flexibilidade metabólica — a capacidade do organismo de alternar eficientemente entre substratos energéticos conforme a disponibilidade e a demanda — e de sua alteração em estados de resistência à insulina e diabetes tipo 2. Indivíduos com flexibilidade metabólica preservada suprimem adequadamente a oxidação lipídica em resposta à disponibilidade de carboidratos e ao aumento da intensidade do exercício; indivíduos com resistência à insulina e diabetes tipo 2, por sua vez, frequentemente apresentam inflexibilidade metabólica, caracterizada por menor capacidade de suprimir a oxidação lipídica e por perfis de lactato alterados mesmo em repouso ou exercício submáximo, refletindo disfunção mitocondrial subjacente (SAN-MILLÁN; BROOKS, 2018).

7. Lactato Exógeno e Neuroproteção: Aplicação Terapêutica na Lesão Cerebral Traumática

Um dos desdobramentos clínicos mais relevantes da teoria da lançadeira de lactato é o uso terapêutico de infusão intravenosa de lactato de sódio hipertônico em pacientes com traumatismo cranioencefálico (TCE) moderado a grave. A justificativa fisiopatológica reside no fato de que, após lesão cerebral, o metabolismo oxidativo cerebral da glicose encontra-se frequentemente comprometido — por disfunção mitocondrial secundária, edema e alterações da microcirculação —, ao passo que a captação cerebral de lactato permanece preservada ou mesmo aumentada, funcionando como combustível alternativo em condições de crise energética neuronal, análogo à lançadeira astrócito-neurônio descrita em condições fisiológicas (GLENN et al., 2015).

Estudos empregando microdiálise cerebral e traçadores isotópicos demonstraram que a infusão contínua e cronometrada de lactato de sódio em adultos com TCE grave aumenta a captação cerebral de lactato sem elevação proporcional da captação de glicose, sugerindo utilização oxidativa direta do lactato exógeno pelo tecido cerebral lesionado (WOLAHAN et al., 2018). Ensaios clínicos subsequentes corroboraram efeitos favoráveis do lactato hipertônico sobre a perfusão cerebral e a pressão intracraniana, quando comparado a soluções osmóticas convencionais como o manitol, sugerindo que os benefícios observados combinam efeito osmótico e efeito metabólico-substrato específico (BERNINI et al., 2022).

8. Cinética do Lactato Induzida pelo Exercício Físico Agudo

A interpretação fisiológica correta da lactatemia exige a distinção conceitual entre concentração plasmática de lactato — um valor de balanço resultante entre taxas de produção e remoção em determinado instante — e taxa de turnover (aparecimento, Ra, e desaparecimento, Rd) de lactato, esta última mensurável por técnicas de diluição isotópica com traçadores marcados. A taxa de depuração metabólica (metabolic clearance rate, MCR) complementa essa caracterização, expressando o volume de plasma depurado de lactato por unidade de tempo. Concentrações elevadas de lactato circulante durante o exercício não implicam necessariamente hipóxia tecidual, mas antes refletem aumento da glicogenólise e da glicólise proporcional à intensidade do esforço, associado a aumento simultâneo — e não paradoxal — da oxidação mitocondrial de lactato pelos tecidos consumidores (FERGUSON et al., 2018; ROGATZKI et al., 2015).

9. Diferenças Metabólicas entre Atletas de Elite e Indivíduos com Resistência à Insulina

A comparação do perfil metabólico de atletas de endurance de elite com o de indivíduos metabolicamente doentes revela um paradoxo aparente: ambos os grupos podem apresentar concentrações absolutas de lactato semelhantes em determinadas intensidades relativas de esforço, por razões metabólicas diametralmente opostas. Em atletas treinados, a produção elevada de lactato coexiste com alta capacidade oxidativa mitocondrial e elevada taxa de depuração (clearance), refletindo um sistema metabólico robusto e altamente responsivo — achado também documentado por meio de perfis metabolômicos obtidos em ciclistas profissionais de elite, evidenciando maior capacidade de utilização oxidativa de lactato e de ácidos graxos concomitantemente (SAN-MILLÁN et al., 2020). Em indivíduos com resistência à insulina, por contraste, o mesmo nível de lactato pode refletir capacidade oxidativa mitocondrial reduzida e menor eficiência de depuração (SAN-MILLÁN; BROOKS, 2018). Essa distinção sustenta o uso do lactato não como valor absoluto isolado, mas como biomarcador dinâmico de flexibilidade metabólica, quando interpretado em conjunto com dados de oxidação de substrato e capacidade oxidativa mitocondrial.

10. Adaptações ao Treinamento Físico e Lançadeira de Lactato entre Fibras Musculares

O treinamento físico crônico, particularmente o treinamento de resistência aeróbia, promove aumento da densidade mitocondrial (via biogênese mitocondrial mediada por PGC-1α), da densidade capilar e da expressão de transportadores de monocarboxilato, favorecendo a lançadeira de lactato entre fibras musculares de tipo II (predominantemente glicolíticas, produtoras líquidas de lactato) e fibras de tipo I (predominantemente oxidativas, consumidoras líquidas de lactato), bem como entre músculo ativo e músculo em repouso, coração e encéfalo (DUBOUCHAUD et al., 2000). Esse processo é central para a melhora da capacidade oxidativa global e para o deslocamento do limiar de lactato para intensidades relativas mais elevadas — um dos marcadores fisiológicos mais robustos de adaptação ao treinamento aeróbio —, achado corroborado por revisão sistemática recente sobre os efeitos do exercício na expressão muscular de MCT1 e MCT4 em humanos e roedores (BENÍTEZ-MUÑOZ et al., 2024).

11. Transportadores de Monocarboxilato (MCT): Estrutura, Distribuição e Regulação

A família de transportadores de monocarboxilato (MCT1 a MCT4), codificada pelos genes da família SLC16, compreende proteínas transmembrana responsáveis pelo transporte facilitado, acoplado a prótons, de lactato, piruvato e corpos cetônicos entre compartimentos celulares e entre células (HALESTRAP, 2013). O MCT4 apresenta baixa afinidade e alta capacidade de transporte (Km relativamente elevado para lactato), predominando em fibras musculares glicolíticas de contração rápida, onde favorece o efluxo (exportação) de lactato produzido em alta taxa; o MCT1, com maior afinidade (Km mais baixo), predomina em fibras oxidativas de contração lenta, cardiomiócitos e determinadas populações neuronais e gliais, favorecendo o influxo e a subsequente utilização oxidativa do lactato (FELMLEE et al., 2020). A atividade funcional de MCT1 depende da associação com a glicoproteína transmembrana chaperona CD147 (basigina), essencial para seu correto endereçamento à membrana plasmática.

Estudos de inibição farmacológica específica de MCT1/MCT4 em modelo murino confirmam que esses transportadores são funcionalmente necessários para a manutenção da capacidade de exercício, e não meramente correlacionados a ela: a inibição farmacológica de MCT1 e MCT4 reduz significativamente a duração do exercício em esteira e eleva a concentração sanguínea de lactato imediatamente após o esforço, demonstrando que o bloqueio do transporte de lactato compromete a depuração e a utilização oxidativa do substrato (KITAOKA; TAKAHASHI; HATTA, 2022). O reconhecimento crescente desses transportadores como determinantes da direção e magnitude da lançadeira de lactato é considerado um dos avanços mais significativos das últimas décadas na compreensão molecular do fenômeno (BROOKS, 2018; BROOKS et al., 2021).

12. Cinética Sistêmica do Lactato: Contribuições dos Estudos com Traçadores Isotópicos

O emprego de traçadores isotópicos (lactato marcado com carbono-13 ou trítio) permitiu, a partir da década de 1980, quantificar diretamente as taxas de aparecimento (Ra) e desaparecimento (Rd) de lactato in vivo, tanto em repouso quanto durante exercício, revelando que o lactato é produzido e removido continuamente mesmo em repouso e sob plena oxigenação tecidual — achado incompatível com o paradigma clássico da acidose lática por hipóxia (BROOKS, 2018; BROOKS et al., 2021). Esses estudos evidenciaram, ainda, que atletas de elite apresentam maior taxa absoluta de produção e de oxidação de lactato do que indivíduos sedentários em intensidades equivalentes de esforço, refletindo maior capacidade mitocondrial de utilização do substrato, e não meramente menor produção (BROOKS, 2018; SAN-MILLÁN et al., 2020).

13. Lactato e Câncer: Revisitando o Efeito Warburg

Sob a ótica da teoria da lançadeira, a produção elevada de lactato por células neoplásicas em condições aeróbias não representa disfunção mitocondrial acidental, mas antes uma vantagem seletiva funcional. O modelo de “simbiose metabólica tumoral” propõe que células tumorais localizadas em regiões hipóxicas do tumor exportam lactato via MCT4, o qual é subsequentemente captado e oxidado, via MCT1, por células tumorais mais bem oxigenadas na periferia da massa neoplásica, poupando glicose para as células hipóxicas — um arranjo de divisão metabólica do trabalho dentro do próprio tumor (SONVEAUX et al., 2008). O lactato exportado também é captado por células estromais e imunes do microambiente tumoral, sustentando angiogênese, evasão imunológica e progressão metastática (SAN-MILLÁN; BROOKS, 2017).

Estudos in vitro em linhagens de câncer de mama sugerem, adicionalmente, que o próprio lactato atua como molécula sinalizadora capaz de modular a atividade transcricional de genes relacionados à oncogênese (SAN-MILLÁN et al., 2019), achado convergente com a descoberta da lactilação de histonas como modificação epigenética induzida por lactato em macrófagos associados a tumores (ZHANG et al., 2019). Essa reinterpretação recoloca as lançadeiras de lactato — e especificamente os transportadores MCT — como potenciais alvos terapêuticos em oncologia.

14. Lactato na Fisiopatologia de Doenças Críticas e o Papel Protetor do Exercício

Além do câncer e do TCE, o lactato desempenha papel relevante na sepse, na insuficiência cardíaca, em doenças inflamatórias e na infecção por HIV, contextos nos quais a lactatemia elevada tem sido tradicionalmente interpretada como biomarcador exclusivo de gravidade (“stress”), quando, sob a ótica da teoria da lançadeira, deveria ser também compreendida como indicador da resposta metabólica adaptativa do organismo (“strain”) (BROOKS, 2018). Revisões clínicas recentes sobre sepse reforçam esse reposicionamento conceitual, destacando que a hiperlactatemia pode refletir reprogramação metabólica adaptativa — inclusive com participação da lactilação proteica na modulação da resposta imune inata e adaptativa — e não apenas hipoperfusão tecidual (DARTIGUELONGUE, 2024; ZHANG et al., 2024). Nesse quadro, o exercício físico crônico constitui intervenção capaz de otimizar a maquinaria de produção, transporte e oxidação de lactato, favorecendo trajetórias metabólicas menos permissivas à progressão tumoral e mais eficientes na resposta a estados de estresse metabólico agudo (SAN-MILLÁN; BROOKS, 2017).

15. O Lactato como Molécula Sinalizadora: Receptor GPR81 e Lactilação de Histonas

Para além de seu papel como substrato energético, o lactato atua como molécula sinalizadora autócrina, parácrina e endócrina por meio de mecanismos moleculares específicos. O primeiro deles é a ativação do receptor acoplado à proteína G GPR81 (também denominado HCAR1), expresso predominantemente em adipócitos, no qual o lactato atua como ligante endógeno, mediando inibição da lipólise por via dependente de proteína Gi e redução do AMP cíclico intracelular — um mecanismo que contribui para os efeitos antilipolíticos da insulina por meio de um circuito autócrino lactato-dependente (AHMED et al., 2010). O receptor GPR81 é também expresso em tecido cardiovascular, hepático e imunológico, com efeitos que incluem modulação da resistência vascular e da secreção de insulina.

O segundo mecanismo, descrito mais recentemente, é a lactilação de resíduos de lisina em histonas, uma modificação epigenética pós-traducional na qual o lactato — via lactil-coenzima A — é diretamente incorporado a proteínas histônicas, estimulando a transcrição gênica de forma análoga, mas distinta, à acetilação. Esse mecanismo foi inicialmente descrito em macrófagos submetidos a desafio bacteriano, nos quais a lactilação de histonas em fase tardia da polarização M1 induz a expressão de genes homeostáticos envolvidos na reparação tecidual (ZHANG et al., 2019). Descobertas subsequentes estenderam esse fenômeno a proteínas não histônicas e a diversos contextos patológicos, incluindo câncer, sepse e doenças metabólicas, consolidando o lactato como um verdadeiro elo molecular entre o metabolismo celular e a regulação da expressão gênica.

16. Linhas Atuais de Investigação e Perspectivas Futuras

Entre as frentes ativas de investigação no campo do metabolismo do lactato, destacam-se: (i) a caracterização da lançadeira pós-prandial de lactato e sua relevância para a homeostase glicêmica fora do contexto do exercício (BROOKS et al., 2024); (ii) a expansão do conhecimento sobre a lactilação de histonas e de proteínas não histônicas como mecanismo epigenético e pós-traducional de amplo alcance fisiopatológico (ZHANG et al., 2019); (iii) a distinção funcional entre lactato endógeno (produzido metabolicamente) e lactato exógeno (administrado terapeuticamente), cujas cinéticas e efeitos podem não ser plenamente equivalentes (GLENN et al., 2015; WOLAHAN et al., 2018); e (iv) o potencial terapêutico da modulação farmacológica das lançadeiras de lactato — por meio da inibição seletiva de transportadores MCT ou da ativação/inibição do receptor GPR81 — em contextos oncológicos, metabólicos e neurocríticos (FELMLEE et al., 2020; SAN-MILLÁN et al., 2019). Essas frentes permanecem parcialmente não resolvidas e constituem agenda ativa de pesquisa translacional em fisiologia do exercício e medicina metabólica.

17. Considerações Finais

A síntese aqui apresentada articula a reinterpretação histórica de paradigmas centenários (Meyerhof, Hill, Warburg) com evidência bioquímica, isotópica, molecular e clínica contemporânea sobre o metabolismo do lactato. O deslocamento conceitual do lactato — de subproduto metabólico indesejável e agente causal de acidose a substrato energético central, agente tamponante de prótons, precursor gliconeogênico e molécula sinalizadora — possui implicações diretas para o ensino da fisiologia do exercício, para a avaliação da flexibilidade metabólica em populações clínicas e atléticas, e para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas em neurocrítica e oncologia. Do ponto de vista da prescrição e do monitoramento do treinamento físico, a incorporação desse arcabouço conceitual reforça a interpretação do lactato sanguíneo como biomarcador dinâmico de capacidade oxidativa mitocondrial e de fluxo glicolítico, e não como indicador isolado de intensidade relativa, de disfunção metabólica ou de causa direta da fadiga muscular.

Referências

AHMED, K. et al. An autocrine lactate loop mediates insulin-dependent inhibition of lipolysis through GPR81. Cell Metabolism, v. 11, n. 4, p. 311–319, 2010.

BENÍTEZ-MUÑOZ, J. A. et al. Exercise influence on monocarboxylate transporter 1 (MCT1) and 4 (MCT4) in the skeletal muscle: a systematic review. Acta Physiologica, v. 240, n. 3, e14083, 2024.

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