A fisiologia do exercício de intensidade crescente não pode ser adequadamente explicada por uma sequência linear na qual recrutamento de fibras rápidas conduz à “produção de ácido lático”, que por sua vez provoca acidose, hiperventilação e fadiga. Esse modelo reúne fenômenos que estão efetivamente relacionados, mas atribui causalidade direta a processos que possuem mecanismos, compartimentos e cinéticas distintos. Uma interpretação contemporânea exige considerar simultaneamente a demanda de ressíntese de ATP, o recrutamento de unidades motoras, a produção e utilização de lactato, a homeostase de H⁺, a dinâmica de fosfocreatina (PCr) e fosfato inorgânico (Pi), os transportadores sarcolemais, a regulação ventilatória por mecanismos neurais e humorais e, em escala temporal mais longa, as vias moleculares responsáveis pelo remodelamento mitocondrial. Nesse contexto, lactato, H⁺, ventilação e fadiga deixam de constituir etapas obrigatórias de uma única cadeia e passam a representar componentes de uma rede homeostática integrada (ROBERGS; GHIASVAND; PARKER, 2004; JUEL, 2008; POOLE; JONES, 2012).
Lactato, prótons e o transporte intercelular de energia
A formação de lactato deve ser compreendida inicialmente como uma reação de equilíbrio redox. A lactato desidrogenase catalisa a reação piruvato + NADH + H⁺ ⇌ lactato⁻ + NAD⁺, permitindo regenerar NAD⁺ citosólico e, assim, sustentar o fluxo pela gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase quando a glicólise está acelerada. A reação no sentido da formação de lactato consome H⁺, razão pela qual lactato não deve ser considerado a origem bioquímica direta da acidose muscular. Durante exercício intenso, lactato e H⁺ frequentemente aumentam paralelamente porque ambos estão associados à extraordinária aceleração do metabolismo energético, e não porque a formação do primeiro necessariamente produza o segundo. A acidificação resulta do balanço líquido entre processos produtores e consumidores de prótons, particularmente em condições nas quais a elevada taxa de turnover de ATP não é acompanhada proporcionalmente por processos capazes de manter a homeostase protonada (ROBERGS; GHIASVAND; PARKER, 2004; GLADDEN, 2004; BROOKS, 2018).
A exportação sarcolemal constitui um dos principais mecanismos pelos quais o músculo regula simultaneamente lactato e H⁺. Os transportadores de monocarboxilatos, particularmente MCT1 e MCT4, realizam cotransporte eletroneutro de lactato⁻ e H⁺, sendo a direção líquida determinada pelos gradientes transmembrana dos substratos e não por uma função absolutamente unidirecional de cada isoforma. MCT4 apresenta associação particularmente forte com fenótipos glicolíticos e elevados fluxos de exportação, enquanto MCT1 é abundantemente expresso em tecidos oxidativos e favorece, pelas condições cinéticas e metabólicas desses tecidos, elevada capacidade de utilização do lactato. O treinamento pode modificar esses sistemas de transporte, constituindo essa plasticidade parte da adaptação da regulação muscular do pH (JUEL, 1996; JUEL, 2008; THOMAS et al., 2012).
Consequentemente, lactato e H⁺ produzidos ou acumulados em uma fibra de maior fluxo glicolítico podem ser cotransportados para o interstício, mas isso não significa que permaneçam unidos como uma entidade molecular estável. Uma vez no compartimento extracelular, H⁺ participa rapidamente de equilíbrios envolvendo bicarbonato, proteínas e outros tampões, enquanto lactato pode ser captado por fibras musculares adjacentes, coração e outros tecidos. Uma fibra oxidativa rica em MCT1 pode, entretanto, cotransportar lactato⁻ e H⁺ para seu interior se os gradientes favorecerem esse sentido. O carbono do lactato pode então alimentar o metabolismo oxidativo, enquanto o H⁺ passa a integrar a complexa homeostase protonada celular. Assim, é biologicamente plausível que lactato e H⁺ deixem conjuntamente uma fibra e ingressem conjuntamente em outra, mas seria incorreto imaginar que o mesmo próton permanece obrigatoriamente associado à mesma molécula de lactato durante todo o cell-to-cell lactate shuttle (BROOKS, 2009; JUEL, 2008).
Há também evidências para a associação de MCT1, LDH e outras proteínas com a maquinaria mitocondrial, originando o conceito de mitochondrial lactate oxidation complex e do intracellular lactate shuttle. Segundo esse modelo, o lactato não precisa obrigatoriamente ser convertido em piruvato no citosol antes que seu carbono seja direcionado ao metabolismo mitocondrial. Entretanto, a localização precisa da LDH, do MCT1 e da oxidação do lactato em relação às membranas mitocondriais permanece objeto de discussão experimental. Portanto, a afirmação segura é que o lactato constitui importante combustível oxidativo e que existem evidências para uma organização subcelular facilitadora de sua utilização próxima ou associada à mitocôndria; é mais controverso afirmar que lactato e H⁺ simplesmente “entram juntos na matriz e são queimados” (HASHIMOTO; HUSSIEN; BROOKS, 2006; BROOKS, 2018).
Essa distinção é particularmente relevante porque a mitocôndria utiliza gradientes de prótons de maneira altamente compartimentalizada. A cadeia transportadora de elétrons bombeia H⁺ da matriz para o espaço intermembrana, estabelecendo a força próton-motriz que posteriormente impulsiona o retorno de H⁺ através da ATP sintase. Portanto, afirmar genericamente que “a mitocôndria consome prótons” oculta uma topologia bioenergética essencial. A elevada capacidade oxidativa contribui para a homeostase ácido-base global, mas não porque a mitocôndria funcione simplesmente como um depósito intracelular de H⁺; metabolismo redox, transporte de equivalentes redutores, consumo de O₂, produção de CO₂ e fosforilação de ADP estão acoplados por mecanismos espacialmente organizados (POOLE; JONES, 2012; BROOKS, 2018).
Tamponamento intracelular: carnosina, fosfato e fosfocreatina
A capacidade muscular de resistir à alteração do pH é determinada por um conjunto de tampões físico-químicos e processos metabólicos. Proteínas e resíduos de histidina, carnosina, fosfatos e outros constituintes participam da capacidade tampão não bicarbonato do músculo, enquanto MCTs, Na⁺/H⁺ exchange e sistemas dependentes de bicarbonato contribuem para a regulação dinâmica do pH. Essa distinção é fundamental: tamponar H⁺ significa reduzir transitoriamente a alteração de H⁺ livre; transportar H⁺ significa redistribuí-lo entre compartimentos; metabolizar processos associados ao H⁺ constitui ainda uma terceira dimensão. Treinamento intervalado intenso pode aumentar a capacidade tampão muscular, e estudos comparando treinamento acima e abaixo do limiar indicam que a intensidade da perturbação constitui importante determinante dessa adaptação (WESTON et al., 1997; EDGE; BISHOP; GOODMAN, 2006; JUEL, 2008).
A carnosina constitui um componente particularmente interessante desse sistema porque o anel imidazol da histidina apresenta propriedades químicas apropriadas para aceitar H⁺ dentro da faixa fisiológica de pH muscular. O treinamento de alta intensidade pode modificar a capacidade tampão e, em determinadas condições experimentais, o conteúdo muscular de carnosina, mas esse efeito é menos consistente e muito menor do que aquele produzido pela suplementação de β-alanina. A β-alanina constitui o precursor limitante para a síntese muscular de carnosina; por isso, sua suplementação aumenta de maneira muito mais previsível o pool intramuscular do dipeptídeo. Consequentemente, o aumento da capacidade tampão após treinamento não deve ser atribuído exclusivamente ao aumento de carnosina, pois proteínas, fosfatos, transporte transmembrana e outros mecanismos também se adaptam (HARRIS et al., 2006; DERAVE et al., 2007; JUEL, 2008). A literatura sobre estratégias nutricionais para tamponamento reconhece carnosina, NHE, transportadores de bicarbonato e MCTs como componentes complementares da defesa do pH muscular.
O fosfato inorgânico também participa diretamente do tamponamento pela reação HPO₄²⁻ + H⁺ ⇌ H₂PO₄⁻. Entretanto, não há fundamento para conceber a adaptação ao treinamento como formação deliberada de uma “reserva adicional de Pi” destinada a neutralizar prótons. O Pi muscular é parte de um pool metabólico extremamente dinâmico, cuja concentração aumenta substancialmente durante exercício intenso em associação à hidrólise de ATP e, sobretudo, à utilização do sistema PCr–creatina quinase. Não é necessário supor redução da excreção renal de fosfato ou armazenamento sistêmico adicional para explicar sua participação no tamponamento muscular durante exercício (SAHLIN, 1992; ROBERGS; GHIASVAND; PARKER, 2004).
A reação da creatina quinase acrescenta outra dimensão à relação entre bioenergética e equilíbrio ácido-base: PCr + ADP + H⁺ ⇌ ATP + creatina. Quando a reação ocorre no sentido da ressíntese rápida de ATP, um H⁺ é consumido. A PCr funciona, portanto, simultaneamente como tampão energético — estabilizando a razão ATP/ADP — e como componente indireto da defesa contra alterações do pH. À medida que PCr diminui durante exercício intenso, Pi aumenta, enquanto ATP permanece comparativamente preservado. A utilização de PCr e o aumento de Pi não são, portanto, processos independentes da regulação ácido-base; fazem parte da mesma reorganização bioenergética que ocorre quando a taxa de hidrólise de ATP aumenta abruptamente (SAHLIN, 1992; ROBERGS; GHIASVAND; PARKER, 2004).
Não seria correto, entretanto, afirmar que durante exercício submáximo prolongado a PCr é degradada exclusivamente para tamponar H⁺. O fluxo pela creatina quinase é determinado pelas concentrações e atividades químicas de ATP, ADP, PCr, creatina, H⁺ e Mg²⁺. Quando ATP é hidrolisado e ADP aumenta localmente, a reação da CK contribui para regenerar ATP e, concomitantemente, consome H⁺. Em exercício submáximo estável, PCr inicialmente diminui até um novo estado estacionário à medida que a fosforilação oxidativa aumenta sua contribuição. Assim, o consumo de H⁺ constitui uma consequência bioquímica importante da função da CK, mas não uma justificativa para interpretar a PCr como sendo mobilizada independentemente da necessidade de transferência de energia para simplesmente “neutralizar ácido” (SAHLIN, 1992; POOLE; JONES, 2012).
Surge então um aparente paradoxo: o mesmo Pi que participa do tamponamento também pode contribuir para fadiga. Não há contradição, porque tamponamento não significa eliminação irreversível da molécula. Quando HPO₄²⁻ aceita H⁺, forma-se H₂PO₄⁻; o fosfato continua presente e as duas espécies permanecem em equilíbrio reversível. Durante exercício intenso, a concentração total de Pi pode aumentar várias vezes, e Pi/H₂PO₄⁻ têm sido associados à redução da função das pontes cruzadas, à diminuição da sensibilidade miofibrilar ao Ca²⁺ e a alterações do acoplamento excitação-contração. Evidências recentes reforçam que acidose severa, particularmente nas fibras rápidas, pode contribuir para redução da força e potência e que sua interação com fosfato é mais informativa do que a antiga hipótese segundo a qual “ácido lático” isoladamente causaria fadiga (SAHLIN, 1992; ALLEN; LAMB; WESTERBLAD, 2008).
Essa relação ilustra uma propriedade geral da homeostase muscular: mecanismos defensivos não são necessariamente metabolicamente gratuitos. O fosfato pode participar do tamponamento enquanto sua acumulação compromete aspectos da função contrátil; MCTs removem lactato/H⁺ enquanto modificam gradientes transmembrana; SERCA restaura Ca²⁺ ao retículo sarcoplasmático consumindo ATP; e a Na⁺/K⁺-ATPase preserva a excitabilidade elétrica também às custas de ATP. A fadiga muscular deve, portanto, ser compreendida como resultado emergente da perturbação simultânea de energia, íons, metabólitos, Ca²⁺, estado redox e função contrátil, e não como consequência exclusiva de um metabólito isolado (ALLEN; LAMB; WESTERBLAD, 2008; ROBERGS; GHIASVAND; PARKER, 2004). A literatura atual enfatiza justamente a convergência entre Pi, acidose, alterações iônicas e feedback aferente, em vez de uma explicação monocausal da fadiga.
Extrusão de H⁺ sem lactato: NHE, bicarbonato e o custo energético da homeostase
O cotransporte lactato/H⁺ não constitui a única maneira pela qual a fibra muscular regula seu pH. O Na⁺/H⁺ exchanger, particularmente NHE1, utiliza o gradiente eletroquímico de Na⁺ para promover entrada de Na⁺ e extrusão de H⁺, permitindo que prótons sejam removidos independentemente do lactato. Sistemas dependentes de bicarbonato, incluindo cotransporte Na⁺–HCO₃⁻, também contribuem para a regulação do pH. Em repouso, NHE e mecanismos bicarbonato-dependentes desempenham papel particularmente relevante; durante exercício de elevada demanda metabólica, o cotransporte lactato/H⁺ pode adquirir grande importância devido ao aumento simultâneo das concentrações intracelulares de lactato e H⁺ (JUEL, 1996; JUEL, 2008).
O NHE possui, entretanto, um custo energético indireto que merece consideração. A troca Na⁺out/H⁺in → Na⁺in/H⁺out não hidrolisa ATP diretamente, mas dissipa parcialmente o gradiente de Na⁺ que precisa ser posteriormente restaurado pela Na⁺/K⁺-ATPase. Esta extrude três Na⁺ e introduz dois K⁺ por ATP hidrolisado. Assim, a defesa do pH por NHE transfere parte do custo homeostático para a manutenção dos gradientes Na⁺/K⁺. Durante exercício intenso, isso ocorre simultaneamente ao elevado consumo de ATP pela miosina ATPase, pela SERCA e por outras ATPases. Portanto, a demanda energética do exercício não corresponde apenas ao custo de produzir força: uma fração substancial da energia é necessária para reconstruir continuamente o ambiente iônico que permite à fibra continuar excitável e contrátil (JUEL, 2008; ALLEN; LAMB; WESTERBLAD, 2008).
A entrada de Na⁺ através do NHE também acrescenta partículas osmoticamente ativas ao compartimento intracelular e pode, em princípio, favorecer entrada de água. Contudo, a fibra não constitui um compartimento fechado no qual Na⁺ simplesmente se acumula. A Na⁺/K⁺-ATPase remove continuamente Na⁺ do citosol, e múltiplos canais e transportadores participam da homeostase osmótica. Por isso, não há fundamento para atribuir diretamente ao NHE um edema celular suficiente para constituir mecanismo primário de fadiga durante exercício normal. O fenômeno mais relevante é a elevação do turnover iônico e do custo energético necessário para manter os gradientes, particularmente quando a frequência de potenciais de ação e a perturbação de K⁺ e Na⁺ aumentam intensamente (ALLEN; LAMB; WESTERBLAD, 2008; JUEL, 2008).
É igualmente necessário distinguir redistribuição corporal de Na⁺ de perda corporal de Na⁺. O NHE desloca temporariamente Na⁺ do espaço extracelular para o intracelular, mas esse Na⁺ permanece no organismo e pode retornar ao compartimento extracelular por ação da Na⁺/K⁺-ATPase. A sudorese, ao contrário, remove Na⁺ efetivamente do organismo. Em exercício prolongado, portanto, podem ocorrer simultaneamente redistribuição de Na⁺ para tecidos metabolicamente ativos e perda de Na⁺ pelo suor, mas esses fluxos não devem ser somados como se ambos representassem perda sistêmica. Além disso, a concentração plasmática de Na⁺ depende da relação entre água e solutos corporais; por isso, hiponatremia associada ao exercício é frequentemente determinada por excesso relativo de água e retenção hídrica, e não simplesmente pela quantidade absoluta de Na⁺ perdida no suor (HEW-BUTLER et al., 2015).
Caso a concentração extracelular de Na⁺ diminua suficientemente, o gradiente eletroquímico para entrada de Na⁺ através dos canais Nav1.4 é reduzido e a excitabilidade pode ser afetada. Entretanto, na fadiga aguda do exercício intenso, alterações locais de K⁺ constituem mecanismo particularmente importante. A saída repetitiva de K⁺ durante potenciais de ação eleva [K⁺] no interstício e nos túbulos T, reduz o gradiente transmembrana de K⁺ e pode provocar despolarização sustentada, inativação parcial dos canais rápidos de Na⁺ e comprometimento da propagação do potencial de ação. A Na⁺/K⁺-ATPase trabalha, portanto, não apenas para corrigir Na⁺ introduzido pelo NHE, mas para preservar globalmente os gradientes Na⁺/K⁺ necessários à excitabilidade durante milhares de ciclos de despolarização (ALLEN; LAMB; WESTERBLAD, 2008).
Os mecanismos dependentes de bicarbonato acrescentam outra conexão entre músculo e ventilação. Bicarbonato pode contribuir direta ou indiretamente para a remoção de equivalentes ácidos intracelulares, enquanto H⁺ exportado para o interstício e sangue encontra um grande pool extracelular de HCO₃⁻. A reação H⁺ + HCO₃⁻ ⇌ H₂CO₃ ⇌ CO₂ + H₂O reduz H⁺ livre ao custo de consumir bicarbonato e produzir CO₂. Em exercício de intensidade crescente, portanto, parte da redução do bicarbonato sanguíneo está relacionada ao tamponamento da carga ácida. Esse mecanismo não deve ser confundido com o CO₂ produzido diretamente no metabolismo oxidativo: o CO₂ adicional derivado do tamponamento constitui uma importante conexão entre metabolismo muscular e resposta das trocas gasosas (BEAVER; WASSERMAN; WHIPP, 1986; WASSERMAN et al., 1990).
Se CO₂ é produzido no interior da fibra durante processos associados ao bicarbonato, não permanece necessariamente sequestrado naquele compartimento. CO₂ possui elevada difusibilidade através das membranas biológicas e alcança rapidamente o interstício e a circulação. No sangue, carbono circula como CO₂ dissolvido, bicarbonato e compostos carbamino, com interconversões aceleradas pela anidrase carbônica eritrocitária; nos capilares pulmonares, essas reações são direcionadas para regeneração de CO₂, que difunde para os alvéolos e é eliminado. Portanto, para o CO₂ produzido pelo tamponamento durante exercício, o destino fisiológico final relevante é efetivamente a eliminação pulmonar, embora entre sua produção muscular e sua expiração exista intensa interconversão química e transporte entre compartimentos (WASSERMAN et al., 1990).
Da perturbação muscular à ventilação: comando central, aferências III/IV e quimiorreflexo
A ventilação minuto aumenta desde o início do exercício segundo V̇E = VT × fR, mas seria incorreto atribuir esse aumento exclusivamente à elevação de CO₂ sanguíneo. Durante exercício submáximo estável, V̇E acompanha extraordinariamente bem V̇CO₂ enquanto PaCO₂ permanece relativamente constante. Isso produz um problema conceitual importante: se PaCO₂ está sendo eficazmente controlada, ela não oferece um grande “sinal de erro” capaz de explicar sozinha a hiperpneia. O controle ventilatório do exercício deve, portanto, ser entendido como resultado da integração entre mecanismos feedforward, particularmente comando central, e mecanismos feedback, incluindo aferências musculares e quimiorreflexos periféricos e centrais (FORSTER et al., 2012; AFSHAR et al., 2019). A literatura enfatiza que a hiperpneia submáxima é imediata e proporcional à demanda metabólica apesar da manutenção aproximada da isocapnia.
O comando central representa um componente antecipatório desse controle. Ao aumentar o comando motor descendente necessário para produzir determinada força ou potência, estruturas supramedulares enviam paralelamente sinais para centros cardiorrespiratórios. Essa corollary discharge permite que ventilação e circulação aumentem imediatamente quando o exercício começa, antes que alterações relevantes de lactato, pH ou PaCO₂ tenham se desenvolvido no sangue arterial. À medida que aumenta a intensidade e se eleva o comando motor necessário para recrutar e ativar mais unidades motoras, esse componente feedforward pode contribuir para a progressão da ventilação, embora sua magnitude não possa ser isolada de maneira simples em seres humanos intactos (FORSTER et al., 2012; AFSHAR et al., 2019).
Os quimiorreceptores centrais respondem predominantemente às alterações relacionadas a CO₂/H⁺ no ambiente do sistema nervoso central. Como CO₂ atravessa a barreira hematoencefálica, alterações da PaCO₂ modificam a química ácido-base do líquido extracelular cerebral e influenciam o drive respiratório. Os corpos carotídeos, principais quimiorreceptores periféricos, são sensíveis à PaO₂, mas também a H⁺/pH e CO₂. Em exercício intenso, quando o equilíbrio ácido-base se modifica de maneira mais pronunciada, a contribuição quimiorreflexa torna-se particularmente relevante. Isso não significa que quimiorreceptores “detectem lactato”; eles respondem às variáveis físico-químicas e moleculares às quais são sensíveis, enquanto lactato constitui parte do contexto metabólico que acompanha essas alterações (FORSTER et al., 2012; WASSERMAN et al., 1990).
As aferências musculares dos grupos III e IV fornecem uma terceira via de comunicação entre músculo e centros cardiorrespiratórios. Didaticamente, fibras do grupo III apresentam maior componente mecanossensível, enquanto fibras do grupo IV apresentam forte componente metabossensível, embora exista sobreposição funcional importante. Deformação mecânica, alterações de K⁺, H⁺, ATP e outros mediadores produzidos durante contração podem ativar ou sensibilizar essas terminações, gerando sinais aferentes capazes de modificar ventilação, atividade simpática, pressão arterial e percepção associada ao esforço. Dessa forma, o sistema nervoso central recebe informação sobre a perturbação muscular antes que todos os metabólitos envolvidos precisem alcançar sistemicamente os quimiorreceptores (AMANN et al., 2010; AFSHAR et al., 2019).
A demonstração experimental dessa contribuição em humanos é particularmente relevante. Amann et al. (2010) utilizaram fentanil intratecal para reduzir a projeção central de aferentes musculares sensíveis a opioides durante exercício e observaram alterações nas respostas ventilatórias, cardiovasculares e perceptuais. Esses resultados demonstram que o feedback muscular dos grupos III/IV contribui efetivamente para o controle cardiorrespiratório durante exercício rítmico e não constitui apenas uma construção teórica. Entretanto, comando central, feedback muscular e quimiorreflexos não devem ser considerados sistemas independentes que simplesmente somam suas contribuições; eles interagem no SNC e podem modificar reciprocamente sua influência sobre o drive respiratório (AMANN et al., 2010; AFSHAR et al., 2019).
Essa integração modifica a interpretação dos limiares ventilatórios. O aumento desproporcional de V̇CO₂ decorrente do tamponamento por bicarbonato constitui componente importante da transição detectada pelo método V-slope, mas o aumento de V̇E não decorre exclusivamente desse CO₂ adicional. Comando central, aferências musculares, quimiorreflexos e estado ácido-base modulam conjuntamente a ventilação. Assim, um limiar ventilatório constitui uma manifestação integrada do controle respiratório diante de uma crescente perturbação metabólica, e não um detector pulmonar de lactato ou uma consequência obrigatória de uma determinada concentração sanguínea desse metabólito (BEAVER; WASSERMAN; WHIPP, 1986; AFSHAR et al., 2019).
Por que limiar de lactato e limiar ventilatório podem divergir
Essa arquitetura fisiológica explica por que LT e VT podem ocorrer próximos sem necessariamente coincidir. A lactatemia é determinada pelo balanço entre taxa de aparecimento e taxa de desaparecimento do lactato no compartimento sanguíneo, enquanto a ventilação é determinada por uma rede de controle que incorpora V̇CO₂, estado ácido-base, quimiorreflexos, comando central, feedback muscular e mecânica ventilatória. Portanto, dois indivíduos com lactatemia semelhante podem apresentar respostas ventilatórias distintas, assim como alterações no treinamento podem deslocar uma dessas respostas em magnitude diferente da outra. A proximidade frequentemente observada entre LT1 e VT1 decorre do forte acoplamento entre os fenômenos que emergem com a elevação da intensidade, não de identidade mecanística entre eles (BEAVER; WASSERMAN; WHIPP, 1986; JAMNICK et al., 2020).
Para o treinador, a discrepância não deve ser automaticamente eliminada escolhendo o marcador que “parece correto”. Quando lactato e trocas gasosas são medidos adequadamente, sua divergência pode conter informação. Um deslocamento favorável da curva de lactato pode refletir alterações na produção, distribuição e principalmente utilização do lactato, enquanto alterações ventilatórias podem refletir adicionalmente controle respiratório, estado ácido-base e feedback neural. A interpretação deve considerar protocolo, duração dos estágios, cinética das variáveis, modalidade de exercício e reprodutibilidade. O objetivo da avaliação não deveria ser obrigar LT e VT a fornecer a mesma intensidade, mas compreender qual processo fisiológico cada medida está informando (JAMNICK et al., 2020).
Da mesma maneira, treinamento muscular inspiratório e treinamento periférico de alta intensidade atuam sobre componentes diferentes do sistema. O treinamento dos músculos respiratórios pode aumentar força e resistência inspiratória e reduzir o custo relativo imposto pela ventilação em situações de elevada demanda, mas não elimina a necessidade ventilatória determinada pela produção de CO₂ e pelo controle ácido-base. O treinamento de alta intensidade, por outro lado, pode aumentar capacidade tampão muscular, modificar sistemas de transporte de H⁺/lactato e promover adaptações oxidativas. Portanto, um VT elevado não deve ser interpretado exclusivamente como deficiência dos músculos respiratórios, assim como lactato elevado não constitui diagnóstico automático de baixa capacidade mitocondrial (WESTON et al., 1997; JUEL, 2008).
Lactatemia, recrutamento de fibras e a falsa fronteira entre fibras I e II
A concentração sanguínea de lactato também não permite inferir diretamente que o indivíduo possui “poucas mitocôndrias”. Em termos de fluxo, [lactato] sanguíneo resulta do balanço entre aparecimento e desaparecimento. Uma elevação pode decorrer de maior produção, menor utilização, ou de ambas, e o desaparecimento depende de capacidade oxidativa muscular, transporte por MCTs, perfusão, recrutamento muscular, oxidação cardíaca e muscular e conversão de carbono do lactato em glicose, entre outros destinos. Portanto, elevada lactatemia durante determinada intensidade pode sugerir uma alteração do balanço produção–utilização, mas não identifica isoladamente o mecanismo responsável (BROOKS, 2018; GLADDEN, 2004).
Isso se torna particularmente importante ao relacionar LT1 ao recrutamento de fibras tipo II. Abaixo do primeiro limiar existe predominância de unidades motoras de menor limiar em muitas tarefas de endurance, mas isso não significa recrutamento exclusivo de fibras tipo I. O recrutamento constitui um continuum dependente de força por contração, cadência, modalidade, arquitetura muscular, estado de treinamento e fadiga. Unidades contendo fibras IIa podem participar do exercício abaixo de LT1, e sua participação pode aumentar progressivamente muito antes que seja observada elevação sustentada da lactatemia. Consequentemente, LT1 não pode ser definido como o instante em que “começam a ser recrutadas fibras II” (HODSON-TOLE; WAKELING, 2009; SCHIAFFINO; REGGIANI, 2011).
A participação de fibras IIa abaixo de LT1 tampouco cria um paradoxo metabólico. Fibras II não são unidades anaeróbias. Fibras IIa possuem capacidade oxidativa considerável e podem simultaneamente produzir e oxidar lactato. Além disso, lactato exportado por uma fibra pode ser captado por fibras oxidativas adjacentes através do cell-to-cell lactate shuttle, alcançar o coração ou outros músculos pela circulação ou fornecer carbono para gliconeogênese hepática e renal. Assim, produção local de lactato pode aumentar sem produzir elevação mensurável da concentração sanguínea quando a capacidade de utilização acompanha o aparecimento (BROOKS, 2009; SCHIAFFINO; REGGIANI, 2011).
As fibras tipo I constituem, portanto, um importante sink oxidativo para lactato, mas não o único. O modelo didático mais correto não é “fibra II produz → fibra I remove”, mas uma rede de produção, transporte e utilização na qual diferentes células podem desempenhar simultaneamente funções produtoras e consumidoras. O lactato constitui um intermediário de distribuição de carbono e energia entre compartimentos. Dados recentes reforçam a conexão entre transporte de lactato por MCT1, fluxo pelo ciclo dos ácidos tricarboxílicos e regulação do fenótipo mitocondrial, demonstrando que o lactate shuttle possui implicações que ultrapassam a simples remoção de um metabólito (BROOKS, 2018; CHEN et al., 2024).
Nesse contexto, uma interpretação mais precisa de LT1 é considerá-lo uma região na qual a combinação entre maior demanda energética, ampliação progressiva do recrutamento, aceleração do fluxo glicolítico e capacidade sistêmica de utilização de lactato começa a produzir alteração detectável e sustentada da lactatemia. Antes dessa transição pode haver produção substancial de lactato, mas aparecimento e desaparecimento permanecem suficientemente equilibrados para impedir acúmulo sanguíneo progressivo. LT1 é, portanto, uma propriedade emergente de um sistema distribuído, e não um interruptor que indica a entrada de um novo tipo de fibra ou o início de um metabolismo até então ausente (BROOKS, 2018; JAMNICK et al., 2020).
Intensidade, recrutamento e biogênese mitocondrial: por que volume e intensidade não produzem adaptações idênticas
A adaptação mitocondrial também deve ser retirada de uma interpretação binária das zonas. Tanto exercício contínuo de intensidade baixa/moderada quanto treinamento intervalado intenso podem aumentar conteúdo e função mitocondrial. Entretanto, intensidade e volume modificam de maneira diferente a magnitude, a duração e a distribuição celular dos sinais. Revisões da literatura sugerem que o volume apresenta associação particularmente importante com aumentos do conteúdo mitocondrial, enquanto a intensidade pode exercer influência acentuada sobre determinadas medidas de função respiratória mitocondrial. Essa distinção representa uma tendência experimental e não uma regra segundo a qual “treino leve aumenta quantidade e HIIT aumenta função” (BISHOP; GRANATA; EYNON, 2014).
Durante exercício prolongado, milhares de ciclos de contração produzem repetidos transientes de Ca²⁺. O Ca²⁺ não constitui apenas o sinal que permite a interação actina–miosina; atua também como mensageiro intracelular capaz de influenciar CaMK, calcineurina e outras proteínas envolvidas no fenótipo oxidativo. Simultaneamente, a utilização sustentada de ATP altera o estado energético e pode ativar AMPK, enquanto espécies reativas e alterações redox modulam outras redes de sinalização. Portanto, não é correto estabelecer a dicotomia “treinamento leve = Ca²⁺” e “treinamento intenso = AMPK”. Ambos os sinais existem em diferentes modalidades; o que muda é sua magnitude, frequência, duração e localização nas fibras recrutadas (HOOD, 2001; GRANATA; JAMNICK; BISHOP, 2018; THIRKETTLE-WATTS et al., 2020). A sinalização redox também participa de adaptações como biogênese mitocondrial e angiogênese.
O treinamento de alta intensidade acrescenta uma característica decisiva: maior turnover de ATP por unidade de tempo, maior perturbação de PCr/Pi e ADP/AMP, maior cycling de Ca²⁺ e, sobretudo, recrutamento mais amplo de unidades motoras de maior limiar. Assim, fibras IIa — e, dependendo da intensidade, tarefa e fadiga, populações de limiar ainda maior — recebem uma dose contrátil e metabólica que pode ser muito menor durante exercício leve. Esse princípio explica por que intensidade pode modificar qualitativamente a distribuição do estímulo mitocondrial entre fibras e por que aumentar intensidade constitui uma maneira eficiente de promover remodelamento oxidativo em populações musculares de maior limiar (GRANATA et al., 2016; GRANATA; JAMNICK; BISHOP, 2018). Em humanos, a intensidade do treinamento modulou PGC-1α, p53 e respiração mitocondrial sem produzir a mesma dependência para marcadores de conteúdo mitocondrial.
Entretanto, intensidade não é a única maneira de recrutar progressivamente unidades adicionais. Durante exercício prolongado, a fadiga das unidades inicialmente ativas pode exigir recrutamento compensatório de unidades de maior limiar para manter a potência ou velocidade externa. Isso explica por que intensidade e duração devem ser consideradas conjuntamente. Uma sessão relativamente leve, mas muito longa, não constitui simplesmente uma versão ampliada dos primeiros minutos de exercício: a distribuição do recrutamento e a perturbação energética podem mudar ao longo do tempo. A dose adaptativa deve, portanto, ser concebida como função da intensidade relativa, duração, recrutamento, estado energético, disponibilidade de substratos, histórico de treinamento e recuperação (GRANATA; JAMNICK; BISHOP, 2018).
A PGC-1α ocupa posição central nessa integração, mas tampouco deve ser concebida como um simples interruptor molecular. Exercício pode modificar rapidamente atividade, localização subcelular e posteriormente expressão de PGC-1α, coordenando programas transcricionais relacionados à biogênese mitocondrial. AMPK, p38 MAPK, Ca²⁺-dependência e sinalização redox convergem direta ou indiretamente sobre essa rede. Importante, evidências demonstram que eventos iniciais de biogênese mitocondrial podem preceder o aumento mensurável da quantidade total de proteína PGC-1α, reforçando a importância de sua ativação e localização, e não apenas de sua expressão absoluta (WRIGHT et al., 2007; GRANATA; JAMNICK; BISHOP, 2018).
Lactato como combustível e sinal: existe uma ligação com a biogênese mitocondrial?
O lactato acrescenta uma dimensão particularmente relevante a essa rede adaptativa. Além de combustível e intermediário de transferência de carbono, existem evidências experimentais de que ele participa de sinalização celular. Estudos em modelos musculares mostraram que exposição ao lactato pode modificar estado redox e expressão de genes relacionados ao metabolismo oxidativo, levando à proposição do lactato como molécula sinalizadora. Estudos mais recentes também demonstram relações entre transporte de lactato por MCT1, NAD⁺/SIRT1, PGC-1α e fenótipo mitocondrial. Assim, o lactate shuttle deve ser entendido não apenas como mecanismo de distribuição energética, mas potencialmente como componente da comunicação metabólica que participa do remodelamento celular (HASHIMOTO et al., 2007; BROOKS, 2018; CHEN et al., 2024).
Isso não autoriza, entretanto, concluir que lactato seja o sinal dominante ou necessário para a biogênese mitocondrial induzida pelo exercício. A adaptação emerge da integração entre Ca²⁺, AMPK, p38 MAPK, estado redox, NAD⁺/sirtuínas, disponibilidade de substratos, tensão contrátil e outros sinais. Lactato deve ser inserido nessa rede, e não substituir essa rede. O mesmo cuidado é ainda mais necessário para H⁺: alterações do pH modificam numerosas proteínas e reações celulares e podem participar direta ou indiretamente da sinalização, mas a evidência para uma cadeia simples “acidose → PGC-1α → biogênese mitocondrial” é muito menos estabelecida do que aquela existente para Ca²⁺, estado energético e sinalização redox (GRANATA; JAMNICK; BISHOP, 2018; THIRKETTLE-WATTS et al., 2020).
A acidose deve ser compreendida principalmente como parte da perturbação homeostática produzida por elevado fluxo energético. Em níveis pronunciados, particularmente nas fibras rápidas, H⁺ e H₂PO₄⁻ podem contribuir para redução da atividade das pontes cruzadas, da sensibilidade ao Ca²⁺ e da potência contrátil; paralelamente, alterações extracelulares de H⁺, lactato e outros metabólitos participam da estimulação de aferentes musculares III/IV, influenciando respostas cardiorrespiratórias e perceptuais. Dessa maneira, a perturbação ácido-base conecta metabolismo, função contrátil e comunicação músculo–SNC, mas não precisa ser elevada ao status de principal sinalizador da biogênese mitocondrial para exercer papel fisiológico importante (ALLEN; LAMB; WESTERBLAD, 2008). Evidências atuais sustentam contribuição da acidose severa para fadiga de força/potência sem retornar ao antigo modelo monocausal do “ácido lático”.
Uma síntese biológica para interpretar zonas e limiares
A integração desses mecanismos permite reinterpretar a progressão da intensidade. Quando a intensidade aumenta, aumenta a taxa de hidrólise e ressíntese de ATP, ampliam-se o recrutamento de unidades motoras e a perturbação de PCr, Pi, ADP/AMP, Ca²⁺, estado redox e fluxos glicolítico e oxidativo. A formação e redistribuição de lactato aumentam; a homeostase de H⁺ passa a depender cada vez mais de tampões, MCTs, NHE e sistemas bicarbonato-dependentes; a restauração dos gradientes de Na⁺, K⁺ e Ca²⁺ exige ATP adicional; aferências III/IV transmitem ao SNC informações sobre o estado mecânico e metabólico muscular; comando central aumenta em paralelo à necessidade de ativação motora; e quimiorreflexos modulam a ventilação conforme se modifica o ambiente gasométrico e ácido-base. A ventilação observada externamente constitui, portanto, a expressão integrada de uma rede e não simplesmente a resposta pulmonar ao lactato (AMANN et al., 2010; JUEL, 2008; AFSHAR et al., 2019).
Por essa razão, LT1 não deve ser interpretado como início do recrutamento de fibras II e VT1 não deve ser interpretado como momento em que “o CO₂ do ácido lático” estimula a ventilação. O primeiro representa uma alteração detectável no balanço sistêmico de aparecimento e desaparecimento de lactato; o segundo representa uma mudança nas relações entre trocas gasosas e ventilação produzida dentro de uma rede de controle que integra componentes metabólicos e neurais. Ambos frequentemente aparecem próximos porque intensidade, recrutamento, glicólise, lactato, H⁺, bicarbonato, CO₂, aferências musculares e comando motor mudam de maneira fortemente acoplada. Contudo, são marcadores diferentes de uma reorganização sistêmica comum, e sua eventual dissociação pode fornecer informação fisiológica em vez de simplesmente representar erro de medida (BEAVER; WASSERMAN; WHIPP, 1986; JAMNICK et al., 2020).
Finalmente, a consequência para a prescrição é que não existe uma zona capaz de monopolizar determinada adaptação. Exercício prolongado de menor intensidade proporciona enorme tempo acumulado de contração e sinalização em unidades de baixo limiar; intensidades maiores ampliam a perturbação energética por unidade de tempo e recrutam mais intensamente populações de maior limiar; treinamento intervalado intenso pode aumentar capacidade tampão e remodelar mecanismos de regulação do pH; e ambas as estratégias podem estimular biogênese mitocondrial, embora distribuam a dose de maneira diferente entre fibras e vias moleculares. O treinamento deve, portanto, ser prescrito não pela crença de que “Zona 2 produz mitocôndrias” ou “alta intensidade produz lactato”, mas pela identificação da população celular que se pretende recrutar, da magnitude da perturbação que se pretende impor, do tempo durante o qual ela será sustentada e da adaptação que se deseja acumular ao longo de repetidas sessões (BISHOP; GRANATA; EYNON, 2014; GRANATA et al., 2016; GRANATA; JAMNICK; BISHOP, 2018).
Referências
ALLEN, David G.; LAMB, Graham D.; WESTERBLAD, Håkan. Skeletal muscle fatigue: cellular mechanisms. Physiological Reviews, v. 88, n. 1, p. 287–332, 2008. DOI: 10.1152/physrev.00015.2007.
AMANN, Markus; BLAIN, Gregory M.; PROCTOR, Lester T.; SEBRANEK, Joshua J.; PEGELOW, David F.; DEMPSEY, Jerome A. Group III and IV muscle afferents contribute to ventilatory and cardiovascular response to rhythmic exercise in humans. Journal of Applied Physiology, v. 109, n. 4, p. 966–976, 2010. DOI: 10.1152/japplphysiol.00462.2010.
BEAVER, William L.; WASSERMAN, Karlman; WHIPP, Brian J. A new method for detecting anaerobic threshold by gas exchange. Journal of Applied Physiology, v. 60, n. 6, p. 2020–2027, 1986.
BISHOP, David J.; GRANATA, Cesare; EYNON, Nir. Can we optimise the exercise training prescription to maximise improvements in mitochondria function and content? Biochimica et Biophysica Acta – General Subjects, v. 1840, n. 4, p. 1266–1275, 2014. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.012.
BROOKS, George A. Cell-cell and intracellular lactate shuttles. The Journal of Physiology, v. 587, n. 23, p. 5591–5600, 2009.
BROOKS, George A. The science and translation of lactate shuttle theory. Cell Metabolism, v. 27, n. 4, p. 757–785, 2018. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.008.
CHEN, Y. et al. Lactate transported by MCT1 plays an active role in promoting mitochondrial biogenesis and enhancing TCA flux in skeletal muscle. 2024.
DERAVE, Wim et al. β-Alanine supplementation augments muscle carnosine content and attenuates fatigue during repeated isokinetic contraction bouts in trained sprinters. Journal of Applied Physiology, v. 103, n. 5, p. 1736–1743, 2007.
EDGE, Johann; BISHOP, David; GOODMAN, Carmel. The effects of training intensity on muscle buffer capacity in females. European Journal of Applied Physiology, v. 96, n. 1, p. 97–105, 2006. DOI: 10.1007/s00421-005-0068-6.
GLADDEN, L. Bruce. Lactate metabolism: a new paradigm for the third millennium. The Journal of Physiology, v. 558, n. 1, p. 5–30, 2004.
GRANATA, Cesare; JAMNICK, Nicholas A.; BISHOP, David J. Principles of exercise prescription, and how they influence exercise-induced changes of transcription factors and other regulators of mitochondrial biogenesis. Sports Medicine, v. 48, p. 1541–1559, 2018.
GRANATA, Cesare; OLIVEIRA, Rodrigo S. F.; LITTLE, Jonathan P.; RENNER, Kathrin; BISHOP, David J. Training intensity modulates changes in PGC-1α and p53 protein content and mitochondrial respiration, but not markers of mitochondrial content in human skeletal muscle. FASEB Journal, v. 30, n. 2, p. 959–970, 2016. DOI: 10.1096/fj.15-276907.
HARRIS, Roger C. et al. The absorption of orally supplied β-alanine and its effect on muscle carnosine synthesis in human vastus lateralis. Amino Acids, v. 30, p. 279–289, 2006.
HASHIMOTO, Takeshi; HUSSIEN, Rima; BROOKS, George A. Colocalization of MCT1, CD147, and LDH in mitochondrial inner membrane of L6 muscle cells: evidence of a mitochondrial lactate oxidation complex. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, v. 290, n. 6, p. E1237–E1244, 2006.
HASHIMOTO, Takeshi et al. Lactate sensitive transcription factor network in L6 cells: activation of MCT1 and mitochondrial biogenesis. FASEB Journal, v. 21, n. 10, p. 2602–2612, 2007.
HEW-BUTLER, Tamara et al. Statement of the Third International Exercise-Associated Hyponatremia Consensus Development Conference, Carlsbad, California, 2015. Clinical Journal of Sport Medicine, v. 25, n. 4, p. 303–320, 2015.
HODSON-TOLE, Emma F.; WAKELING, James M. Motor unit recruitment for dynamic tasks: current understanding and future directions. Journal of Comparative Physiology B, v. 179, p. 57–66, 2009.
JAMNICK, Nicholas A.; PETTITT, Robert W.; GRANATA, Cesare; PYNE, David B.; BISHOP, David J. An examination and critique of current methods to determine exercise intensity. Sports Medicine, v. 50, p. 1729–1756, 2020.
JUEL, Carsten. Lactate/proton co-transport in skeletal muscle: regulation and importance for pH homeostasis. Acta Physiologica Scandinavica, v. 156, n. 3, p. 369–374, 1996.
JUEL, Carsten. Regulation of pH in human skeletal muscle: adaptations to physical activity. Acta Physiologica, v. 193, n. 1, p. 17–24, 2008. DOI: 10.1111/j.1748-1716.2008.01840.x.
POOLE, David C.; JONES, Andrew M. Oxygen uptake kinetics. Comprehensive Physiology, v. 2, p. 933–996, 2012.
ROBERGS, Robert A.; GHIASVAND, Farzenah; PARKER, Daryl. Biochemistry of exercise-induced metabolic acidosis. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, v. 287, n. 3, p. R502–R516, 2004.
SAHLIN, Kent. Metabolic factors in fatigue. Sports Medicine, v. 13, n. 2, p. 99–107, 1992.
SCHIAFFINO, Stefano; REGGIANI, Carlo. Fiber types in mammalian skeletal muscles. Physiological Reviews, v. 91, n. 4, p. 1447–1531, 2011.
THIRKETTLE-WATTS, D. et al. Redox basis of exercise physiology. 2020.
THOMAS, Claire et al. Effects of acute and chronic exercise on sarcolemmal MCT1 and MCT4 contents in human skeletal muscles. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, v. 302, 2012.
WASSERMAN, Karlman; BEAVER, William L.; WHIPP, Brian J. Gas exchange theory and the lactic acidosis (anaerobic) threshold. Circulation, v. 81, supl. II, p. II14–II30, 1990.
WESTON, Andrew R.; MYBURGH, Kathryn H.; LINDSAY, Francis H.; DENNIS, Steven C.; NOAKES, Timothy D.; HAWLEY, John A. Skeletal muscle buffering capacity and endurance performance after high-intensity interval training by well-trained cyclists. European Journal of Applied Physiology and Occupational Physiology, v. 75, n. 1, p. 7–13, 1997. DOI: 10.1007/s004210050119.
WRIGHT, David C. et al. Exercise-induced mitochondrial biogenesis begins before the increase in muscle PGC-1α expression. Journal of Biological Chemistry, v. 282, 2007.