A creatina constitui um dos mais antigos e conservados sistemas de transferência e tamponamento energético encontrados nos organismos animais. A descoberta da fosfocreatina e, posteriormente, da creatina-quinase revelou um sistema no qual a energia química do ATP pode ser temporariamente armazenada em uma forma de fosfato de alta energia e redistribuída entre diferentes compartimentos celulares. A reação catalisada pela creatina-quinase pode ser representada, em sua forma simplificada, como PCr + ADP + H⁺ ⇌ Cr + ATP. Essa reação coloca o sistema creatina–fosfocreatina em uma posição singular: simultaneamente, ele participa da manutenção da concentração de ATP, do controle das concentrações de ADP e Pi, do tamponamento de prótons e da transferência espacial de energia entre locais de produção e utilização de ATP. No contexto evolutivo, existem diversos sistemas fosfagênios no reino animal, mas que o sistema creatina-fosfocreatina/creatina-quinase adquiriu especial importância nos vertebrados e em tecidos caracterizados por elevada e variável demanda energética. Seu significado biológico, portanto, ultrapassa a simples disponibilidade de energia para contração muscular, constituindo uma arquitetura metabólica destinada a preservar a estabilidade do estado energético celular diante de rápidas oscilações entre oferta e demanda. (ELLINGTON, 2001).
Sob uma perspectiva evolutiva, a seleção dos sistemas fosfagênios parece estar relacionada não apenas à necessidade de regenerar ATP rapidamente, mas também à capacidade de controlar o estado energético intracelular. Ellington propõe que a regulação das concentrações de Pi tenha constituído uma das funções mais antigas desses sistemas, enquanto o direcionamento intracelular da creatina-quinase teria sido progressivamente explorado para favorecer o transporte de energia em células altamente polarizadas. Essa interpretação é particularmente relevante para o músculo, no qual mitocôndrias e sítios de consumo de ATP podem estar separados por distâncias suficientes para tornar limitada a simples difusão dos nucleotídeos de adenina. A fosfocreatina funciona, nesse contexto, como uma espécie de “moeda energética intermediária”: a mitocôndria utiliza ATP para fosforilar creatina, formando PCr, que pode difundir-se em direção aos locais de elevada demanda e regenerar ATP localmente. O sistema, portanto, converte uma limitação espacial da difusão de ATP e ADP em um circuito de transferência de energia baseado na maior mobilidade relativa da creatina e da fosfocreatina. A evolução da compartimentalização das isoformas de creatina-quinase, particularmente da creatina-quinase mitocondrial, reforça essa interpretação de que o sistema foi progressivamente integrado à própria organização espacial do metabolismo oxidativo. (ELLINGTON, 2001; WALLIMANN; TOKARSKA-SCHLATTNER; SCHLATTNER, 2011).
A concepção tradicional do sistema fosfocreatina enfatiza sua função como tampão temporal de ATP. A concentração intracelular de ATP pode permanecer relativamente estável mesmo quando a velocidade de utilização de ATP aumenta dramaticamente durante o exercício, porque a fosfocreatina atua como um reservatório imediatamente mobilizável para a refosforilação de ADP. Entretanto, a visão contemporânea acrescenta uma dimensão espacial e regulatória. A creatina-quinase não simplesmente “produz ATP”: ela estabelece um circuito entre a fosforilação oxidativa, a glicólise e as ATPases celulares, permitindo que o fluxo energético seja direcionado para regiões de maior demanda. Wallimann, Tokarska-Schlattner e Schlattner sintetizam essa concepção ao caracterizar o sistema CK/PCr simultaneamente como tampão temporal, tampão espacial ou sistema de transporte intracelular de energia e regulador metabólico. A creatina-quinase mitocondrial encontra-se funcionalmente acoplada à produção de ATP e ao transporte de nucleotídeos de adenina, enquanto as isoformas citosólicas aproximam o sistema dos locais de consumo energético. A fosfocreatina, portanto, deve ser compreendida como parte de um circuito metabólico dinâmico e não como um simples depósito estático de energia. (WALLIMANN; TOKARSKA-SCHLATTNER; SCHLATTNER, 2011).
Tabela 1. Principais sistemas fosfagênio animais: A evolução do sistema fosfocreatina pode ser apresentada como parte da evolução de uma arquitetura celular de transferência, tamponamento e sinalização energética, e não simplesmente como a evolução de um “combustível anaeróbio”.
| Sistema fosfagênio | Fosfagênio | Quinase | Principais grupos/espécies | Característica biológica |
| Creatina–fosfocreatina | Fosfocreatina (PCr) | Creatina-quinase (CK) | Vertebrados; também vários invertebrados | Sistema fosfagênio mais difundido e estudado. Excelente capacidade de tamponamento temporal de ATP, transporte intracelular de energia e integração com a mitocôndria. |
| Arginina–fosfoarginina | Fosfoarginina (PArg) | Arginina-quinase (AK) | Muitos invertebrados, incluindo artrópodes, moluscos, equinodermos e outros grupos | Considerado um dos sistemas fosfagênio mais ancestrais. Atua como reserva rapidamente mobilizável de fosfato de alta energia e tampão de ATP. |
| Glicociamina–fosfoglicociamina | Fosfoglicociamina (PGC) | Glicociamina-quinase (GK) | Alguns invertebrados, particularmente determinados anelídeos e outros grupos | Análogo funcional do sistema PCr, utilizando glicociamina como aceptor de fosfato. |
| Taurocianina–fosfataurocianina | Fosfataurocianina (PTC) | Taurocianina-quinase (TK) | Diversos invertebrados marinhos | Sistema fosfagênio especializado, particularmente associado a determinados grupos de invertebrados marinhos. |
| Hipotaurocianina–fosfohipotaurocianina | Fosfohipotaurocianina (PHTC) | Hipotaurocianina-quinase (HTK) | Alguns invertebrados marinhos | Variante especializada do sistema baseado em guanidino-compostos; participa do tamponamento rápido de ATP. |
| Lombricina–fosfolombricina | Fosfolombricina (PL) | Lombricina-quinase (LK) | Principalmente anelídeos, particularmente minhocas e poliquetas | Sistema característico de anelídeos. A lombricina funciona como reservatório de fosfato de alta energia para a ressíntese rápida de ATP. |
| Ofelina–fosfofelina | Fosfofelina (P-Opheline) | Ofelina-quinase (OK) | Determinados invertebrados marinhos | Sistema especializado encontrado em grupos específicos; exerce função análoga de tamponamento energético. |
| Talassemina–fosfatalassemina | Fosfatalassemina | Talassemina-quinase | Determinados moluscos/invertebrados marinhos | Sistema fosfagênio especializado, relacionado à diversificação evolutiva das guanidino-quinases. |
Legenda: Os sistemas fosfagênio compartilham a característica de fornecer rapidamente ATP, mas não são equivalentes em concentração, potencial de fosforilação, velocidade de utilização ou cinética de ressíntese. A creatina–fosfocreatina é particularmente eficiente nos vertebrados porque combina elevada concentração intracelular, rápida reação catalisada pela creatina-quinase e forte acoplamento espacial e funcional com a fosforilação oxidativa.
Essa arquitetura também ajuda a compreender por que o sistema creatina–fosfocreatina pode participar do metabolismo aeróbio. Durante a recuperação de um exercício intenso, a fosfocreatina precisa ser novamente sintetizada a partir da creatina, e a energia necessária para essa reação provém predominantemente da produção oxidativa de ATP. Greenhaff et al. demonstraram experimentalmente que cinco dias de suplementação com creatina, suficientes para elevar substancialmente o conteúdo muscular total de creatina em indivíduos responsivos, aumentaram em aproximadamente 35% a ressíntese de fosfocreatina durante os dois primeiros minutos de recuperação após uma contração intensa. O resultado é importante porque estabelece uma ligação experimental entre a disponibilidade do substrato creatina e a velocidade de recuperação do sistema fosfagênio. O aumento do pool total de creatina não representa, portanto, apenas maior disponibilidade de PCr para o esforço subsequente; ele modifica a capacidade cinética de reconstrução desse reservatório durante a recuperação, processo que depende da disponibilidade de ATP produzido pelo metabolismo oxidativo. (GREENHAFF et al., 1994).
Essa relação torna particularmente interessante a participação do sistema fosfocreatina no exercício de endurance. A suplementação de creatina, isoladamente, não produz necessariamente aumento relevante do desempenho em exercícios contínuos predominantemente aeróbios; sua eficácia ergogênica é muito mais consistente em esforços de elevada intensidade, esforços repetidos e situações nas quais a recuperação entre estímulos é curta. Entretanto, concluir a partir disso que o sistema creatina–PCr seja irrelevante para o endurance seria uma interpretação excessivamente estreita. Durante exercícios prolongados, sobretudo quando a intensidade se aproxima ou ultrapassa os domínios de estabilidade metabólica, ocorrem inúmeras contrações de elevada demanda energética, acelerações, mudanças de ritmo, recrutamento de fibras de maior limiar e períodos de recuperação parcial. Nessas circunstâncias, a capacidade de regenerar ATP rapidamente por meio da CK pode reduzir a necessidade de recorrer continuamente a vias de maior perturbação metabólica. Mais importante, a relação entre PCr e Cr modifica a comunicação entre o citosol e a mitocôndria. Walsh et al. demonstraram em fibras musculares humanas permeabilizadas que a creatina aumenta a respiração mitocondrial estimulada por concentrações submáximas de ADP, enquanto a fosfocreatina exerce efeito oposto; alterações da razão PCr/Cr durante a transição do repouso para exercício intenso, portanto, podem modificar a sensibilidade mitocondrial ao ADP. (BALSOM et al., 1993; GREENHAFF et al., 1994; WALSH et al., 2001).
A importância dessa relação PCr/Cr é ampliada pelo conceito de “shuttle” ou circuito fosfocreatina–creatina. Nas proximidades da mitocôndria, a creatina pode receber o grupo fosforil proveniente do ATP recém-produzido pela fosforilação oxidativa, formando PCr; esta molécula desloca-se então em direção aos sítios consumidores de ATP, onde a reação inversa regenera ATP e libera creatina. Assim, a razão PCr/Cr pode ser interpretada não apenas como um indicador do estado energético muscular, mas como uma variável dinâmica que informa à mitocôndria sobre a demanda periférica por ATP. Walsh et al. observaram que, em condições experimentais equivalentes ao exercício de alta intensidade, uma razão PCr/Cr baixa aumentou aproximadamente duas vezes a respiração em comparação às condições correspondentes ao repouso e ao exercício de baixa intensidade. O achado é particularmente significativo porque demonstra que a comunicação entre fosfagênio e mitocôndria não depende exclusivamente da elevação global de ADP: a própria redistribuição entre creatina e fosfocreatina modifica a sensibilidade do sistema respiratório mitocondrial. (WALSH et al., 2001).
O sistema fosfocreatina também possui uma dimensão ácido-base frequentemente subestimada na fisiologia do exercício. A reação de utilização da fosfocreatina, PCr + ADP + H⁺ → ATP + Cr, consome um próton e, portanto, exerce efeito tamponante sobre a acidificação intracelular. É importante, contudo, formular esse conceito com precisão: não é correto afirmar simplesmente que a “síntese de fosfocreatina” seja alcalinizante em qualquer circunstância. A propriedade alcalinizante particularmente relevante durante o exercício intenso corresponde à reação de transferência do fosfato da PCr para o ADP, na qual H⁺ é consumido. O sistema fosfagênio deve, portanto, ser entendido como parte da rede de tamponamento metabólico que acompanha a hidrólise de ATP. Ellington já havia destacado que os fosfagênios participam simultaneamente da regulação de Pi e do tamponamento de prótons, enquanto Robergs, Ghiasvand e Parker demonstraram que a hidrólise de ATP constitui importante fonte de prótons durante exercício intenso e que a quebra da creatina-fosfato participa do tamponamento metabólico dessa carga de H⁺. (ELLINGTON, 2001; ROBERGS; GHIASVAND; PARKER, 2004).
Essa perspectiva modifica substancialmente a interpretação tradicional da acidose do exercício. A diminuição do pH durante exercício intenso não deve ser atribuída à formação de “ácido láctico”, molécula que dificilmente encontra-se presente no ambiente celular. A hidrólise de ATP produz ADP, Pi e H⁺, e quando a velocidade de demanda energética excede a capacidade de regeneração mitocondrial em estado estável, aumenta a contribuição das vias não mitocondriais de ressíntese de ATP. Nesse contexto, o sistema fosfocreatina atua inicialmente como mecanismo de sustentação do ATP e simultaneamente como componente do tamponamento de H⁺. À medida que a intensidade aumenta e a taxa de hidrólise de ATP ultrapassa a capacidade integrada de utilização e remoção dos prótons, a capacidade de tamponamento é progressivamente superada e ocorre queda do pH. Robergs et al. enfatizam ainda que a produção de lactato não constitui a causa bioquímica primária dessa acidose; ao contrário, a conversão de piruvato em lactato auxilia na manutenção do fluxo glicolítico e pode retardar a acidificação. Nesse modelo, a capacidade mitocondrial de utilizar os produtos da hidrólise de ATP — ADP, Pi e prótons — assume posição central na determinação do equilíbrio ácido-base durante o exercício. (ROBERGS; GHIASVAND; PARKER, 2004; BAKER; McCORMICK; ROBERGS, 2010).
A suplementação de creatina introduz, nesse sistema, uma modificação quantitativa importante: o aumento da disponibilidade intracelular de creatina eleva o pool total de creatina muscular, formado por creatina livre e fosfocreatina. Greenhaff et al. mostraram que indivíduos que aumentaram substancialmente o conteúdo muscular total de creatina apresentaram aumento proporcional da ressíntese de PCr, enquanto indivíduos que praticamente não aumentaram seu conteúdo muscular de creatina não apresentaram aumento correspondente da ressíntese. Esse resultado fornece uma base experimental para compreender parte da variabilidade individual na resposta à suplementação. O efeito não é simplesmente “mais creatina = mais energia”, mas uma modificação do tamanho e da cinética de um sistema de transferência de fosfato que opera continuamente entre produção e utilização de ATP. A suplementação pode, assim, ampliar a capacidade de regeneração do reservatório fosfagênio e favorecer a repetição de esforços intensos, preservando por mais tempo a capacidade de refosforilação do ADP. (GREENHAFF et al., 1994).
Além do desempenho, a creatina passou a ser estudada como molécula de interesse fisiológico e terapêutico em situações nas quais a disponibilidade energética ou a integridade mitocondrial encontram-se comprometidas. A literatura reunida descreve efeitos relacionados à manutenção da homeostase energética, proteção contra estresse oxidativo, preservação da função muscular, recuperação e condições associadas à perda de massa muscular e disfunção mitocondrial. A revisão de Wallimann e colaboradores destaca que o sistema CK/PCr participa da proteção contra espécies reativas de oxigênio e da estabilidade mitocondrial, além de apresentar implicações potenciais para músculo, tecido nervoso e outros tecidos de elevada demanda energética. Revisões mais recentes ampliam esse espectro para envelhecimento, doenças neuromusculares, alterações metabólicas e patologias nas quais a capacidade bioenergética celular esteja comprometida. Entretanto, deve-se distinguir claramente plausibilidade mecanística, evidência experimental pré-clínica e eficácia clínica estabelecida: os efeitos terapêuticos da creatina são heterogêneos entre doenças e não autorizam tratá-la genericamente como terapia mitocondrial comprovada. (WALLIMANN; TOKARSKA-SCHLATTNER; SCHLATTNER, 2011; BONILLA et al., 2021; OSTOJIC; RÁTGÉBER, 2025).
A hipótese de que a creatina possa participar diretamente da biogênese mitocondrial constitui uma extensão particularmente interessante desse modelo. A biogênese mitocondrial é tradicionalmente associada à ativação de redes de sinalização que convergem sobre PGC-1α, com participação de AMPK, fatores respiratórios nucleares e TFAM. Nesse contexto, a creatina poderia atuar não somente como substrato do sistema CK/PCr, mas como componente de uma rede de sinalização sensível ao estado energético celular. Barbieri et al. demonstraram, em mioblastos C2C12 submetidos a estresse oxidativo, que a creatina ativou AMPK e aumentou a expressão de PGC-1α, eventos associados à preservação da estrutura e função mitocondrial. O estudo, contudo, não demonstra que a elevação fisiológica da creatina muscular em seres humanos produza diretamente biogênese mitocondrial; trata-se de evidência mecanística obtida em um modelo celular específico. Seu valor está em demonstrar que a creatina pode influenciar vias regulatórias que ultrapassam a função clássica de tamponamento de ATP. (BARBIERI et al., 2016).
Evidência mais direta foi apresentada por Gowayed et al., que investigaram a suplementação de creatina associada ao exercício em ratos. Nos músculos sóleo e cardíaco, a combinação de exercício e creatina aumentou parâmetros relacionados à biogênese mitocondrial, incluindo PGC-1α, NRF-1, TFAM e número de cópias de mtDNA. Nos músculos dos animais suplementados e exercitados, o mtDNA apresentou forte correlação positiva com TFAM e NRF-1, configurando uma associação coerente entre a ativação de reguladores nucleares da biogênese e o aumento do conteúdo mitocondrial. Estudos posteriores em camundongos também encontraram aumento de marcadores de biogênese mitocondrial associado à suplementação de creatina e exercício, particularmente através da via PGC-1α, juntamente com alterações de sistemas antioxidantes. Esses achados tornam plausível a hipótese de que a creatina possa potencializar a resposta adaptativa mitocondrial ao exercício, mas a natureza predominantemente animal desses estudos exige cautela antes de extrapolar a existência de uma resposta equivalente no músculo humano treinado. (GOWAYED et al., 2020; TASKIN et al., 2022).
A relação entre creatina, PCr e mitocôndria oferece, entretanto, uma hipótese ainda mais refinada do que a simples proposição de “creatina como estimuladora da biogênese”. Em condições fisiológicas, a concentração total de creatina permanece relativamente mais estável do que a distribuição entre suas formas fosforilada e não fosforilada; é a razão PCr/Cr que se desloca de maneira pronunciada em função da demanda energética. Durante o exercício intenso, a diminuição da PCr e a elevação da Cr modificam o ambiente ao redor das mitocôndrias e aumentam a sensibilidade da respiração ao ADP. Walsh et al. demonstraram que a redução da razão PCr/Cr é funcionalmente capaz de aumentar a ativação da respiração mitocondrial. Esse fenômeno pode ser interpretado como um mecanismo de acoplamento entre demanda energética periférica e produção oxidativa de ATP: quanto maior o fluxo de utilização de PCr e quanto menor a razão PCr/Cr, maior a sinalização metabólica associada à necessidade de aumentar a produção mitocondrial de ATP. Assim, mais do que a concentração absoluta de creatina isoladamente, a razão Cr/PCr pode representar uma variável metabólica dinâmica capaz de integrar estado energético, demanda de ATP e atividade mitocondrial. (WALSH et al., 2001).
Essa hipótese pode ser integrada a uma visão contemporânea na qual a creatina deixa de ser considerada exclusivamente um ergogênico e passa a ser entendida como componente de uma rede metabólica regulatória. Revisões recentes descrevem a creatina como participante de circuitos que conectam fosforilação oxidativa, glicólise e sistema fosfagênio, além de possíveis interações com AMPK, mTOR, dinâmica mitocondrial, estado redox e controle epigenético. Ostojic e Rátgéber propõem inclusive que a creatina possa ser considerada um agente direcionado à bioenergética mitocondrial, embora reconheçam importantes lacunas translacionais. Su, em revisão de 2025, amplia o conceito ao propor a creatina como um “metabolic rheostat”, isto é, uma molécula inserida em uma rede capaz de ajustar o fluxo energético em resposta às demandas celulares. Essas interpretações são compatíveis com a evolução conceitual do sistema CK/PCr: de tampão temporal de ATP, para circuito espacial de transferência energética e, finalmente, para possível elemento regulador da adaptação metabólica. (OSTOJIC; RÁTGÉBER, 2025; SU, 2025).
Do ponto de vista fisiológico, portanto, a suplementação de creatina pode ser concebida como uma intervenção que modifica o “substrato energético” sobre o qual o sistema CK/PCr opera. O aumento do pool intracelular de creatina aumenta a capacidade potencial de formação de PCr; a maior disponibilidade de PCr favorece a manutenção do ATP durante esforços de elevada potência; a recuperação da PCr exige ATP produzido predominantemente pelo metabolismo oxidativo; e a própria relação entre PCr e Cr participa da regulação da sensibilidade mitocondrial ao ADP. Em paralelo, a utilização de PCr durante o exercício contribui para o tamponamento de H⁺, enquanto a capacidade mitocondrial de oxidar substratos e utilizar ADP, Pi e prótons determina em grande parte a capacidade de preservar o equilíbrio ácido-base durante o aumento da demanda energética. Dessa perspectiva, o sistema fosfocreatina não constitui uma via concorrente da fosforilação oxidativa, mas uma interface entre a produção mitocondrial de ATP e sua utilização nas estruturas contráteis. (ELLINGTON, 2001; ROBERGS; GHIASVAND; PARKER, 2004; WALLIMANN; TOKARSKA-SCHLATTNER; SCHLATTNER, 2011).
A hipótese mais abrangente que emerge dessa integração é, portanto, a de que a creatina possa funcionar como uma molécula de acoplamento bioenergético e sinalização metabólica, na qual o conteúdo total de creatina e, sobretudo, a relação dinâmica Cr/PCr participariam da comunicação entre demanda energética, respiração mitocondrial e adaptação celular. O aumento do pool de creatina pela suplementação poderia elevar a capacidade de ressíntese de PCr e modificar a amplitude e a velocidade das oscilações de Cr/PCr durante exercício e recuperação; essas oscilações, por sua vez, alterariam a disponibilidade local de ADP e o estímulo à respiração mitocondrial. Se, adicionalmente, a creatina ou as alterações do sistema CK/PCr ativarem AMPK–PGC-1α e outras vias de adaptação, estabelece-se uma possível retroalimentação na qual maior disponibilidade de creatina → maior capacidade de turnover de PCr → maior integração com a fosforilação oxidativa → sinalização metabólica → aumento da capacidade mitocondrial. Os estudos disponíveis tornam essa sequência biologicamente plausível, mas ainda não demonstram causalmente, em humanos, que o aumento de creatina intracelular ou a alteração da razão Cr/PCr seja suficiente para induzir biogênese mitocondrial. A formulação cientificamente mais rigorosa, portanto, é tratar a creatina como potencial modulador da sinalização mitocondrial, e não ainda como um indutor comprovado de biogênese mitocondrial em humanos. (BARBIERI et al., 2016; GOWAYED et al., 2020; TASKIN et al., 2022; OSTOJIC; RÁTGÉBER, 2025).
Em síntese, a importância biológica da creatina reside precisamente na integração de processos que tradicionalmente foram estudados separadamente. O sistema fosfagênio fornece uma solução evolutivamente sofisticada para a instabilidade temporal e espacial da demanda de ATP; a creatina-quinase conecta a fosforilação oxidativa aos locais de consumo energético; a PCr participa da manutenção do ATP e do tamponamento de prótons; a recuperação da PCr depende fortemente do metabolismo oxidativo; a razão Cr/PCr modula a sensibilidade da respiração mitocondrial ao ADP; e a suplementação pode ampliar o pool de creatina e acelerar a ressíntese de PCr. Paralelamente, evidências experimentais apontam para efeitos sobre AMPK, PGC-1α, NRF-1, TFAM e mtDNA, sugerindo que a creatina possa exercer funções adaptativas que ultrapassam sua descrição clássica como reservatório energético. O conceito que emerge é, portanto, o de um sistema creatina–fosfocreatina como interface entre bioenergética, homeostase ácido-base, respiração mitocondrial e plasticidade metabólica, no qual a suplementação não apenas disponibiliza mais substrato para o sistema fosfagênio, mas potencialmente modifica a própria capacidade da célula de perceber, distribuir e responder à demanda energética. (ELLINGTON, 2001; GREENHAFF et al., 1994; WALSH et al., 2001; WALLIMANN; TOKARSKA-SCHLATTNER; SCHLATTNER, 2011).
Referências
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