A mitocôndria deve ser compreendida como uma organela metabolicamente dinâmica, cuja função não se limita à produção de ATP, mas envolve a integração entre disponibilidade de substratos, fluxo de elétrons, estado redox, sinalização intracelular, homeostase do cálcio, controle de qualidade e comunicação com o núcleo. No músculo esquelético, essa integração assume importância particular durante o exercício de endurance, quando a demanda por ATP aumenta de forma sustentada e a fosforilação oxidativa precisa acompanhar continuamente a taxa de utilização de energia pelas miofibrilas. A cadeia respiratória mitocondrial é constituída pelos complexos I–IV, responsáveis pelo transporte de elétrons provenientes principalmente de NADH e FADH₂, enquanto o gradiente eletroquímico estabelecido através da membrana interna é utilizado pelo complexo V para a síntese de ATP. Entretanto, os complexos respiratórios não permanecem necessariamente como entidades independentes: podem organizar-se em estruturas supramoleculares denominadas supercomplexos, particularmente envolvendo os complexos I, III e IV. Essa organização acrescenta uma dimensão estrutural à fisiologia da fosforilação oxidativa e sugere que a capacidade oxidativa muscular depende não apenas da quantidade de mitocôndrias ou de proteínas respiratórias, mas também de como esses componentes são espacialmente organizados na membrana interna (SCHÄGGER; PFEIFFER, 2000; COGliATI; FREZZA; SORIANO et al., 2013; LAPUENTE-BRUN et al., 2013).
Os supercomplexos podem ser entendidos dentro de um modelo de organização denominado modelo de plasticidade, que supera a oposição clássica entre o modelo de “estado fluido”, no qual os complexos e carreadores eletrônicos difundiriam independentemente pela membrana, e o modelo de “estado sólido”, no qual os complexos estariam rigidamente organizados em unidades funcionais. No modelo plástico, ambas as formas coexistem e a cadeia respiratória pode modificar dinamicamente sua arquitetura de acordo com as necessidades metabólicas. Entre as estruturas descritas encontram-se I+III₂, III₂+IV e, particularmente, I+III₂+IVₙ, denominada respirossoma. A coexistência de complexos livres e supercomplexados permite interpretar a membrana interna como um sistema metabolicamente reconfigurável, no qual a célula pode alterar a distribuição dos componentes da cadeia respiratória sem necessariamente reconstruir todo o aparato oxidativo. Essa propriedade é especialmente coerente com o exercício, no qual a demanda energética muda rapidamente durante a transição repouso–exercício–recuperação (SCHÄGGER; PFEIFFER, 2000; ACÍN-PÉREZ; ENRÍQUEZ, 2014; GUAN; ZHAO; PENG, 2022).
A relevância funcional dessa organização, contudo, precisa ser interpretada com cautela, porque a literatura ainda não estabeleceu consenso absoluto sobre o grau em que os supercomplexos aumentam diretamente a catálise respiratória. Uma das hipóteses mais influentes é que a associação espacial entre os complexos I, III e IV reduz as distâncias de difusão dos carreadores eletrônicos e aumenta a eficiência do fluxo respiratório. A formação do respirossoma também parece favorecer a estabilidade estrutural dos complexos, sobretudo do complexo I, cuja integridade depende funcionalmente de sua associação com outras proteínas respiratórias. Por outro lado, experimentos mais recentes questionam a ideia de que os supercomplexos constituam “tubulações” rígidas para os elétrons ou que necessariamente promovam canalização exclusiva da coenzima Q. A evidência contemporânea favorece uma interpretação mais dinâmica: os supercomplexos parecem modular a distribuição do fluxo eletrônico e o equilíbrio redox, mas podem continuar utilizando pools parcialmente compartilhados de CoQ e citocromo c. Portanto, a formação de supercomplexos deve ser entendida como uma propriedade organizacional que modifica a probabilidade e a eficiência das interações entre os componentes da cadeia, e não necessariamente como uma linha de transmissão eletrônica completamente isolada (FEDOR; HIRST, 2018; GUAN; ZHAO; PENG, 2022; COGliATI; CABRERA-ALARCON; ENRIQUEZ, 2021).
Supercomplexos mitocondriais, metabolismo e eficiência do fluxo eletrônico
A importância dos supercomplexos para o metabolismo torna-se particularmente evidente quando se considera que a origem dos equivalentes redutores modifica a configuração funcional da cadeia respiratória. Quando o metabolismo oxidativo fornece grande quantidade de NADH, como ocorre durante a oxidação de piruvato, o arranjo I+III₂+IV pode favorecer o fluxo entre complexo I e complexo III. Em condições de maior dependência da oxidação de ácidos graxos, nas quais a contribuição relativa de FADH₂ aumenta, o fluxo pode entrar na cadeia em pontos posteriores ao complexo I. Essa plasticidade permite que a arquitetura respiratória acompanhe o substrato predominante. O músculo submetido ao endurance, por sua vez, caracteriza-se por extraordinária capacidade de alternar entre carboidratos e lipídios e por adaptar a utilização desses substratos de acordo com intensidade, duração, estado nutricional e disponibilidade de glicogênio. A organização dos supercomplexos pode, portanto, constituir um dos níveis estruturais pelos quais a mitocôndria ajusta a utilização dos equivalentes redutores às condições metabólicas prevalentes (HUERTAS et al., 2026; LAPUENTE-BRUN et al., 2013).
Essa interpretação encontra suporte direto em humanos. Greggio et al. demonstraram, em 26 adultos mais velhos previamente sedentários, que quatro meses de treinamento físico modificaram não apenas a quantidade dos complexos respiratórios, mas sua distribuição entre formas livres e supercomplexadas. O complexo I encontrava-se predominantemente incorporado a supercomplexos mesmo antes do treinamento, enquanto uma parcela substancial do complexo III estava presente na forma livre. Após o treinamento, houve aumento da fração supercomplexada, particularmente do arranjo I+III₂+IVₙ, acompanhado de redução das formas livres de CIII e CIV. O fenômeno é importante porque sugere que a adaptação mitocondrial ao endurance não consiste simplesmente em “produzir mais mitocôndrias”, mas também em reorganizar a arquitetura interna daquelas já existentes. Em outras palavras, o treinamento modifica simultaneamente a quantidade, a composição e a organização espacial da maquinaria oxidativa (GREGGIO et al., 2017).
A associação entre essa remodelação e o fenótipo de endurance é particularmente expressiva. No estudo de Greggio et al., a quantidade de CIII incorporada aos supercomplexos apresentou relação positiva com o VO₂pico, enquanto a quantidade de CIV supercomplexada esteve positivamente relacionada à eficiência do exercício. Além disso, a quantidade de CIII localizada no respirossoma I+III₂+IVₙ apresentou associação com a oxidação de gordura durante exercício submáximo. A interpretação causal deve ser evitada, pois as associações não demonstram que o supercomplexo seja, isoladamente, responsável pelo aumento da capacidade aeróbia. Ainda assim, os resultados estabelecem uma relação biologicamente coerente entre maior organização supramolecular da cadeia respiratória, capacidade oxidativa, eficiência energética e maior utilização de lipídios, características fundamentais do fenótipo de endurance (GREGGIO et al., 2017).
A possível vantagem redox da formação de supercomplexos deriva justamente da necessidade de processar grandes fluxos eletrônicos sem produzir uma quantidade proporcionalmente elevada de elétrons desviados para o oxigênio. O vazamento eletrônico em determinados pontos da cadeia, especialmente no complexo I, pode gerar superóxido; portanto, qualquer organização que aumente a eficiência do transporte eletrônico e reduza estados excessivamente reduzidos dos componentes da cadeia pode, teoricamente, limitar a formação de ROS. Estudos experimentais indicam que a associação de complexos respiratórios pode reduzir a produção de ROS derivada do complexo I. Assim, no músculo submetido ao endurance, a expansão da capacidade oxidativa acompanhada de maior organização supramolecular poderia permitir que o aumento do fluxo eletrônico fosse convertido de maneira mais eficiente em gradiente eletroquímico e ATP, reduzindo a fração de elétrons desviada para a formação de ROS (MARANZANA; BARBERO; FALASCA et al., 2013; GREGGIO et al., 2017).
Essa propriedade ajuda a resolver uma aparente contradição da fisiologia do endurance. O treinamento aumenta dramaticamente a capacidade de consumo de oxigênio e o fluxo pela cadeia respiratória, mas isso não significa necessariamente aumento proporcional do dano oxidativo. À medida que a capacidade oxidativa aumenta, uma determinada carga externa passa a representar uma fração menor da capacidade máxima da maquinaria mitocondrial. Paralelamente, aumentam o conteúdo mitocondrial, a densidade de cristas, a capacidade antioxidante e, segundo os trabalhos sobre supercomplexos, a organização dos complexos respiratórios. Assim, para uma mesma potência ou velocidade absoluta, o músculo treinado pode operar com menor perturbação relativa da homeostase e maior eficiência no processamento dos equivalentes redutores. Essa é uma característica fundamental da adaptação: o mesmo estímulo externo produz uma menor tensão fisiológica relativa em um organismo treinado (HAWLEY; LUNDBY; COTTER; BURKE, 2018).
A formação dos supercomplexos, entretanto, não pode ser dissociada da arquitetura das cristas mitocondriais. A membrana interna não é uma superfície plana; sua organização em cristas cria microambientes nos quais proteínas respiratórias, ATP sintase, lipídios e carreadores eletrônicos são espacialmente organizados. Evidências estruturais indicam que a morfologia das cristas influencia a formação dos supercomplexos e a eficiência respiratória. Em humanos, indivíduos fisicamente ativos apresentam maior densidade de superfície de cristas por volume muscular, e essa expansão acompanha maior capacidade de fosforilação oxidativa. O aumento da área de membrana metabolicamente ativa significa, portanto, mais espaço para acomodar complexos respiratórios, ATP sintase e supercomplexos, permitindo que a capacidade oxidativa aumente por uma combinação de maior massa mitocondrial e maior complexidade estrutural interna (COGLIATI et al., 2013; NIELSEN et al., 2017; SCHYTZ et al., 2023).
O trabalho de Schytz et al. é particularmente importante porque demonstra que simplesmente medir “quantidade de mitocôndria” pode obscurecer a verdadeira base estrutural da capacidade oxidativa. Corredores e esquiadores de alto nível apresentaram maior densidade mitocondrial, maior densidade de cristas e maior capacidade de fosforilação oxidativa do que indivíduos não treinados. Entretanto, quando a capacidade respiratória foi normalizada pela área de superfície das cristas, as diferenças entre os grupos praticamente desapareceram. Isso indica que a maior capacidade oxidativa do músculo treinado pode ser explicada, em grande medida, pela expansão da área de membrana respiratória disponível, e não necessariamente por uma capacidade catalítica intrínseca maior por unidade de superfície de crista. A conclusão é conceitualmente relevante: o endurance produz uma adaptação de “engenharia biológica”, na qual aumenta a quantidade de estrutura respiratória funcional disponível para atender à demanda energética (SCHYTZ et al., 2023).
A morfologia mitocondrial acrescenta outro nível a essa adaptação. O equilíbrio entre fusão e fissão determina a conectividade da rede mitocondrial e influencia a capacidade de distribuir substratos, equivalentes redutores, proteínas e sinais de estresse. Durante exercício agudo, a expressão de DNM1L, que codifica a proteína de fissão Drp1, e a fosforilação de Drp1 em Ser616 aumentam, retornando em direção aos valores basais durante a recuperação. Esse aumento transitório de fissão não deve ser interpretado como dano: a fissão participa do remodelamento necessário para redistribuição, segregação de componentes danificados e controle de qualidade. A remoção genética parcial de Drp1 no músculo reduziu a capacidade de corrida e resistência e atenuou algumas adaptações ao treinamento. Portanto, uma mitocôndria funcional não é necessariamente uma mitocôndria permanentemente alongada; é uma rede capaz de alternar de maneira controlada entre estados de fissão e fusão de acordo com as exigências metabólicas (MOORE et al., 2018).
Essa aparente contradição entre fissão aguda e maior elongação crônica desaparece quando se considera a temporalidade da resposta. O exercício agudo ativa mecanismos de remodelamento, incluindo Drp1, enquanto o treinamento crônico favorece uma rede mitocondrial mais integrada e funcional. Em adultos mais velhos, quatro meses de exercício produziram aumento de ATPmax acompanhado de elongação mitocondrial e redistribuição do complexo III para supercomplexos de maior ordem. Marcadores de elongação apresentaram associação com a formação de I+III₂+IVₙ, sugerindo que a arquitetura alongada pode favorecer a aproximação ou estabilização dos componentes respiratórios. O resultado indica que dinâmica mitocondrial e organização da cadeia respiratória não são processos independentes: a remodelação da forma da organela pode criar condições estruturais favoráveis à reorganização dos complexos da membrana interna (CASTRO-SEPULVEDA; LAGARRIGUE; AMATI, 2025).
A relação entre elongação e capacidade oxidativa é especialmente relevante no envelhecimento. No estudo de Castro-Sepulveda et al., indivíduos com maior ATPmax apresentavam maior associação com marcadores de elongação mitocondrial, e o treinamento aumentou simultaneamente ATPmax, elongação e redistribuição de CIII para supercomplexos de maior ordem. Isso fornece uma conexão entre três níveis tradicionalmente estudados separadamente: morfologia mitocondrial, organização supramolecular da cadeia respiratória e capacidade bioenergética. Mais importante, o estudo demonstra que aumentar a densidade mitocondrial não é suficiente para explicar completamente a adaptação funcional, pois alterações quantitativas na massa mitocondrial podem ser dissociadas da magnitude do aumento de ATPmax (CASTRO-SEPULVEDA; LAGARRIGUE; AMATI, 2025).
Como o exercício induz a remodelação mitocondrial e a formação de supercomplexos
A indução dessas adaptações começa muito antes da síntese de novas proteínas. Durante uma sessão de endurance, a redução da relação ATP/AMP, a alteração do estado redox, a elevação do Ca²⁺ citosólico, o aumento do fluxo de substratos pelo ciclo do ácido cítrico e a modificação da disponibilidade de glicogênio e ácidos graxos produzem sinais convergentes. AMPK funciona como sensor energético e responde à alteração do estado energético celular; p38 MAPK, CaMK e outras quinases participam da transdução do sinal contrátil; e esses sinais convergem sobre PGC-1α e outros reguladores da expressão de genes mitocondriais. A disponibilidade de substrato modifica adicionalmente essa resposta. Exercitar-se com baixa disponibilidade de glicogênio, por exemplo, aumenta a ativação de AMPK, p38 MAPK, p53 e a expressão de genes como PGC-1α, PDK4 e componentes da cadeia respiratória. Esses fenômenos demonstram que o estímulo adaptativo não é determinado exclusivamente pela potência mecânica do exercício, mas pela combinação entre trabalho realizado e ambiente metabólico no qual esse trabalho ocorre (HAWLEY; LUNDBY; COTTER; BURKE, 2018).
A disponibilidade de glicogênio constitui, portanto, um exemplo de como o exercício pode ser utilizado para amplificar seletivamente determinadas respostas moleculares. Sessões iniciadas com baixa disponibilidade de glicogênio aumentam a atividade de AMPK e a ativação de p38 MAPK, além de ampliar respostas transcricionais relacionadas ao metabolismo lipídico e à função mitocondrial. Em intervenções de algumas semanas, protocolos que incorporam parte dos treinamentos sob baixa disponibilidade de glicogênio podem aumentar a atividade de enzimas oxidativas e alguns marcadores de biogênese mitocondrial. Entretanto, essa estratégia não deve ser interpretada como universalmente superior, porque a redução da disponibilidade de carboidratos também pode diminuir a qualidade ou intensidade de determinados treinamentos. A adaptação resulta do balanço entre estímulo molecular e capacidade de executar trabalho de qualidade, e não da maximização isolada de qualquer sinal intracelular (HAWLEY; LUNDBY; COTTER; BURKE, 2018).
A formação de supercomplexos parece representar uma etapa posterior dessa cascata adaptativa, embora os mecanismos moleculares exatos pelos quais o exercício aumenta sua abundância ainda não estejam completamente estabelecidos. Os dados disponíveis indicam que o aumento da demanda energética e a alteração do substrato predominante podem modificar a organização da cadeia respiratória. Em exercício de alta intensidade, no qual aumenta a contribuição da oxidação de carboidratos e o fluxo de NADH, a organização I+III₂+IV torna-se metabolicamente plausível porque aproxima funcionalmente os pontos de entrada e transferência dos elétrons derivados do NADH. O próprio estudo de Huertas et al. demonstra, entretanto, que essa resposta não é simplesmente proporcional à intensidade em todos os indivíduos: após exercício de alta intensidade, homens apresentaram aumento de supercomplexos contendo CIII, especialmente formas de alto peso molecular, enquanto mulheres mantiveram perfil relativamente estável. Portanto, o estímulo contrátil é suficiente para modificar a organização respiratória, mas sua tradução molecular depende do contexto biológico (HUERTAS et al., 2026).
O estudo de Huertas et al. acrescenta uma dimensão metabólica particularmente interessante ao demonstrar correlação inversa entre a quantidade de supercomplexos e a concentração sanguínea de lactato nos homens após exercício intenso. Os autores propõem que essa relação poderia refletir maior capacidade de utilização oxidativa do lactato, possivelmente associada à entrada do lactato na fibra por MCT1 e à sua subsequente oxidação mitocondrial. Outra possibilidade é que maior organização de CIII favoreça a oxidação de NADH, modificando o equilíbrio redox citosólico e influenciando indiretamente a produção de lactato. Essas hipóteses ainda não estão demonstradas causalmente, e o estudo não avaliou diretamente o lactato intracelular. Ainda assim, os dados reforçam uma ideia importante: supercomplexos não são apenas estruturas estáticas da cadeia respiratória, mas podem estar relacionados à forma como a mitocôndria integra diferentes fluxos de carbono e equivalentes redutores durante o exercício (HUERTAS et al., 2026).
A organização supramolecular também depende de componentes estruturais específicos da membrana interna. Entre eles destaca-se a cardiolipina, fosfolipídio característico da membrana mitocondrial interna que contribui para a curvatura das cristas e para a estabilização dos complexos respiratórios. A cardiolipina possui sítios de interação com os complexos I, III e IV e parece particularmente importante para a estabilidade dos supercomplexos contendo III e IV. Proteínas como os prohibitinas podem organizar microdomínios enriquecidos em cardiolipina, enquanto STOML2 participa da organização da membrana interna e da montagem dos complexos respiratórios. Portanto, a formação de supercomplexos não é apenas um fenômeno proteína–proteína; ela depende também do ambiente lipídico e da arquitetura física da membrana interna (MUSATOV; SEDLAK, 2017; OSMAN et al., 2009).
Essa dependência estrutural da cardiolipina também fornece uma explicação possível para a vulnerabilidade mitocondrial associada ao envelhecimento. A cardiolipina é rica em ácidos graxos insaturados e encontra-se imediatamente próxima à cadeia respiratória, tornando-se suscetível à oxidação. A oxidação e degradação desse fosfolipídio podem comprometer a estabilidade dos supercomplexos e, consequentemente, reduzir a capacidade de organizar eficientemente o fluxo respiratório. Estudos em diferentes tecidos e espécies demonstram redução de determinadas formas de supercomplexos com o envelhecimento, embora a resposta não seja uniforme. No músculo esquelético de ratos idosos, por exemplo, formas mais leves podem diminuir enquanto formas de maior peso molecular aumentam, possivelmente representando uma resposta compensatória. Em animais excepcionalmente longevos, como o rato-toupeira-pelado, a manutenção ou elevação de supercomplexos de maior ordem durante o envelhecimento constitui evidência sugestiva de que preservar essa organização pode contribuir para a resiliência mitocondrial (SUZUKI et al., 2026).
O exercício parece atuar justamente sobre vários desses níveis de vulnerabilidade. Quatro meses de endurance em adultos mais velhos aumentaram o volume mitocondrial, o VO₂pico e a organização dos complexos em supercomplexos. A capacidade máxima de síntese oxidativa, medida por ATPmax, também se associa à elongação mitocondrial e à redistribuição de complexos para I+III₂+IVₙ. Dessa maneira, o exercício pode contrariar simultaneamente diferentes componentes do envelhecimento mitocondrial: aumenta a quantidade de maquinaria oxidativa, expande a superfície das cristas, reorganiza os complexos respiratórios e melhora a dinâmica da rede mitocondrial. Essa convergência é relevante para a prevenção da sarcopenia, porque ATPmax reduzido está associado à fadiga, menor força, menor velocidade de marcha e maior risco de perda funcional (CASTRO-SEPULVEDA; LAGARRIGUE; AMATI, 2025).
A formação de supercomplexos, contudo, não constitui necessariamente um fenômeno sempre benéfico. O estudo de Flockhart et al. demonstra de maneira particularmente instrutiva que a relação dose–resposta do exercício possui uma região ótima. Em indivíduos saudáveis submetidos a aumento progressivo de treinamento intervalado, cargas inicialmente moderadas produziram as adaptações esperadas, mas uma fase de treinamento excessivo provocou redução acentuada da respiração mitocondrial intrínseca e deterioração da tolerância à glicose. Curiosamente, essa disfunção ocorreu sem aumento global de marcadores de oxidação de proteínas e lipídios. A produção mitocondrial de H₂O₂ diminuiu na fase de treinamento excessivo, acompanhando a redução da respiração mitocondrial, e os autores sugeriram que essa redução poderia representar uma compensação diante de fontes extramitocondriais de ROS. Portanto, ausência de aumento de ROS mitocondrial ou de marcadores globais de estresse oxidativo não significa necessariamente que a mitocôndria esteja saudável (FLOCKHART et al., 2021).
Esse resultado é fundamental para não interpretar a redução da emissão mitocondrial de H₂O₂ como marcador automático de eficiência. Na fase de treinamento excessivo, a menor emissão de H₂O₂ acompanhou uma redução da capacidade respiratória intrínseca. O sistema mitocondrial poderia estar produzindo menos ROS simplesmente porque estava processando menos elétrons. Portanto, a relação entre ROS e função mitocondrial deve ser analisada conjuntamente com o fluxo respiratório. Uma mitocôndria altamente funcional pode apresentar emissão controlada de ROS porque transporta elétrons eficientemente; uma mitocôndria disfuncional pode igualmente apresentar baixa emissão absoluta porque sua capacidade de respiração está deprimida. Essa distinção é crucial quando se tenta utilizar H₂O₂, ROS ou marcadores oxidativos como indicadores isolados de “qualidade mitocondrial” (FLOCKHART et al., 2021).
O estudo de Flockhart et al. também demonstra que quantidade e função mitocondrial podem dissociar-se durante o excesso de treinamento. Mesmo enquanto a respiração mitocondrial intrínseca diminuía, proteínas indicadoras de conteúdo mitocondrial, como VDAC1, mitofilina e componentes dos complexos I–IV, aumentavam. O músculo parecia, portanto, responder ao estresse aumentando a quantidade de maquinaria mitocondrial, mas sem preservar a capacidade funcional de cada unidade. Essa observação representa uma importante advertência metodológica para a fisiologia do exercício: aumento de conteúdo mitocondrial, atividade de citrato sintase ou expressão de proteínas respiratórias não é equivalente a aumento da capacidade oxidativa intrínseca. A avaliação da adaptação deve integrar estrutura, conteúdo e função (FLOCKHART et al., 2021).
A mesma lógica aparece no estudo de Schytz et al., no qual diferenças de OXPHOS entre indivíduos treinados e não treinados diminuíram quando a respiração foi normalizada pelo volume mitocondrial e praticamente desapareceram quando normalizada pela área superficial das cristas. Isso significa que o aumento do desempenho oxidativo observado em atletas pode decorrer predominantemente da expansão da infraestrutura respiratória, e não de uma transformação radical da capacidade catalítica de cada unidade de membrana. O treinamento, nesse sentido, amplia a “capacidade instalada” do sistema oxidativo. A consequência funcional é que uma determinada demanda energética passa a representar menor fração da infraestrutura disponível, reduzindo a pressão metabólica relativa sobre cada componente da cadeia respiratória (SCHYTZ et al., 2023).
Em contraste com o excesso de exercício, a inatividade física promove uma remodelação mitocondrial em sentido oposto. A ausência prolongada de contração reduz o estímulo para manutenção da biogênese e altera a dinâmica da rede mitocondrial, ao mesmo tempo em que aumenta a produção de ROS em diversos compartimentos celulares. No músculo submetido à atrofia por desuso, há evidências de aumento de superóxido proveniente de NADPH oxidases, xantina oxidase e mitocôndrias, sendo particularmente importante a contribuição mitocondrial. Em modelos animais, mitocôndrias provenientes de músculos inativos liberam mais ROS do que aquelas de músculos ativos, e antioxidantes direcionados à mitocôndria podem atenuar o estresse oxidativo associado ao desuso (POWERS; MORTON; AHN; SMUDER, 2016).
A inatividade também modifica a relação entre ROS, sinalização e proteostase muscular. A elevação de ROS durante o desuso pode inibir vias anabólicas como Akt/mTORC1 e estimular sistemas proteolíticos, incluindo autofagia, calpaínas, proteassoma e caspases. A consequência é uma combinação de menor síntese proteica e maior degradação, contribuindo para a atrofia. Portanto, o problema metabólico do desuso não consiste simplesmente em “menos mitocôndrias”; envolve uma alteração do fluxo de controle de qualidade, do estado redox e da comunicação entre metabolismo energético e turnover proteico. O exercício regular interrompe esse circuito ao fornecer repetidamente o sinal contrátil necessário para preservar a dinâmica mitocondrial e a capacidade oxidativa (POWERS; MORTON; AHN; SMUDER, 2016).
A compreensão contemporânea da mitocôndria exige, portanto, abandonar uma visão exclusivamente bioenergética. As mitocôndrias são simultaneamente alvos e fontes de sinalização. Respondem a sinais provenientes do citosol e do núcleo e, por sua vez, liberam ROS, metabólitos, peptídeos e outros sinais capazes de modificar a atividade nuclear e celular. Essa comunicação é favorecida pela capacidade da organela de sofrer fissão e fusão, alterar sua localização e estabelecer contatos físicos com outras organelas. A mitocôndria torna-se, assim, uma plataforma de integração entre demanda energética, metabolismo, redox, proteostase e resposta ao estresse. O exercício de endurance explora intensamente essa propriedade porque impõe repetidas alterações na demanda energética e no estado metabólico, mas permite períodos de recuperação durante os quais a resposta adaptativa é consolidada (MEICHSNER; BADER; WINKLHOFER, 2026).
Essa visão sistêmica é corroborada pelo atlas multi-ômico do MoTrPAC, que demonstrou que o treinamento de endurance desencadeia respostas mitocondriais temporalmente distintas em múltiplos tecidos. As respostas foram particularmente expressivas no músculo esquelético, coração, fígado, tecido adiposo marrom, tecido adiposo branco, adrenal e cólon, enquanto cérebro, intestino delgado e baço apresentaram alterações muito menores nas condições estudadas. No músculo, foram observadas modificações relacionadas às proteínas oxidativas e à atividade da cadeia respiratória, incluindo fosforilação do complexo I como possível ponto de controle da atividade respiratória. O resultado evidencia que a adaptação ao endurance não é exclusivamente muscular: o exercício reorganiza redes mitocondriais de maneira tecido-específica, provavelmente em função da demanda energética, do fluxo sanguíneo, dos exerkines e da exposição a diferentes substratos (AMAR et al., 2024).
A adaptação mitocondrial também envolve mecanismos pós-transcricionais e de tradução. O estudo de Zheng et al. demonstra que o ambiente metabólico pode remodelar a estrutura e a composição dos mitorribossomos, ajustando a atividade de tradução mitocondrial à demanda energética. Em condições respiratórias, alterações na composição do mitorribossomo produzem uma maquinaria traducional mais ativa e essa atividade retroalimenta a biogênese mitocondrial. Embora o trabalho tenha sido realizado em levedura e não constitua demonstração direta de um mecanismo induzido pelo endurance humano, ele fornece um princípio biologicamente importante: a adaptação mitocondrial não depende apenas de sinalização nuclear clássica e síntese de proteínas citosólicas, mas também da capacidade da própria mitocôndria de ajustar sua maquinaria de tradução de acordo com o ambiente metabólico (ZHENG et al., 2025).
O conjunto dessas evidências permite formular uma interpretação mais sofisticada da relação entre exercício, ROS e supercomplexos. O exercício de endurance aumenta o fluxo energético e cria sinais metabólicos e redox que estimulam biogênese, dinâmica mitocondrial, remodelamento das cristas e reorganização da cadeia respiratória. A formação de supercomplexos, particularmente I+III₂+IVₙ, pode então aumentar a eficiência de transferência eletrônica e reduzir a probabilidade de vazamento eletrônico, permitindo que a mitocôndria sustente maior fluxo respiratório com menor perturbação redox. Ao mesmo tempo, a própria produção de ROS pode funcionar como sinal adaptativo, estimulando respostas que aumentam a capacidade antioxidante e remodelam a maquinaria oxidativa. O resultado é um sistema em que o exercício produz inicialmente perturbação, mas a repetição controlada dessa perturbação aumenta a capacidade de enfrentá-la. O fenômeno é essencialmente hormético: o estímulo que, em excesso, pode produzir disfunção torna-se, em intensidade e frequência apropriadas, o mecanismo pelo qual o organismo aumenta sua resistência (GREGGIO et al., 2017; HAWLEY et al., 2018; SUZUKI et al., 2026).
A fronteira entre adaptação positiva e maladaptação, entretanto, não é definida por uma única variável. Excesso de intensidade, volume, frequência, baixa disponibilidade energética, recuperação insuficiente e estressores ambientais podem combinar-se para produzir uma demanda superior à capacidade de remodelamento. O estudo de Flockhart et al. é particularmente elucidativo porque mostrou que 90 minutos semanais de HIIT foram bem tolerados no grupo estudado, enquanto 152 minutos semanais estiveram associados a alterações maladaptativas; após uma semana de redução drástica da carga, vários parâmetros metabólicos melhoraram rapidamente. Esses dados não definem uma dose universal de treinamento, mas demonstram que a relação entre carga e adaptação pode assumir forma curvilínea. O treinamento deve produzir perturbação suficiente para ativar a remodelação, mas não tanta a ponto de comprometer a recuperação, a função mitocondrial e a homeostase metabólica (FLOCKHART et al., 2021).
Essa conclusão é particularmente importante para o endurance de alto rendimento. A busca por maior estímulo molecular pode levar à utilização estratégica de sessões com baixa disponibilidade de carboidrato, treinamento em hipóxia, blocos de alta intensidade e aumentos progressivos de volume. Entretanto, o objetivo fisiológico não é maximizar indefinidamente a perturbação celular. Atletas altamente treinados já possuem grande conteúdo mitocondrial e elevada capacidade oxidativa; consequentemente, um mesmo estímulo absoluto produz menor ativação relativa de determinadas vias de sinalização. Para continuar gerando adaptação, é necessário manipular cuidadosamente a dose e a natureza do estímulo, mas preservando a capacidade de executar treinamento de qualidade e recuperar-se entre as sessões. O treinamento eficaz não é aquele que produz o maior estresse, mas aquele que produz a maior adaptação líquida ao longo do tempo (HAWLEY; LUNDBY; COTTER; BURKE, 2018).
A dimensão sexual observada por Huertas et al. reforça ainda mais a necessidade de abandonar modelos universais de adaptação mitocondrial. Em seu estudo, homens aumentaram de maneira dependente da intensidade a incorporação do complexo III em supercomplexos de alto peso molecular, enquanto mulheres mantiveram relativamente estável a distribuição dos supercomplexos I+III₂ e das formas de alto peso molecular. O resultado não demonstra que mulheres possuam menor capacidade de adaptação mitocondrial; demonstra que podem utilizar estratégias estruturais diferentes diante de estímulos metabólicos semelhantes. O próprio atlas multi-ômico do MoTrPAC identificou respostas mitocondriais dependentes do sexo em diferentes tecidos, embora algumas respostas do músculo esquelético fossem mais consistentes entre os sexos. A biologia mitocondrial do exercício, portanto, é simultaneamente dependente do estímulo, do tecido, do estado de treinamento, da idade, do sexo e do contexto metabólico (HUERTAS et al., 2026; AMAR et al., 2024).
Em perspectiva, os supercomplexos podem ser considerados uma das expressões estruturais mais sofisticadas da plasticidade mitocondrial induzida pelo exercício. O endurance aumenta a demanda por ATP, altera o fluxo de NADH e FADH₂, modifica o estado redox e ativa vias como AMPK, p38 MAPK e PGC-1α; simultaneamente, promove remodelamento de fissão e fusão, expansão das cristas, biogênese mitocondrial e mecanismos de controle de qualidade. A consequência não é apenas uma maior quantidade de mitocôndrias, mas uma reorganização progressiva da infraestrutura oxidativa. A incorporação de CIII e CIV em formas superiores de supercomplexos, a associação entre elongação mitocondrial e respirasomas e a expansão da superfície de cristas sugerem que o músculo treinado aumenta sua capacidade de processar grandes fluxos eletrônicos de forma coordenada (MOORE et al., 2018; GREGGIO et al., 2017; CASTRO-SEPULVEDA; LAGARRIGUE; AMATI, 2025).
O significado funcional dessa organização torna-se ainda mais claro quando se considera o papel das ROS. A formação de supercomplexos pode reduzir a produção de ROS por melhorar a eficiência do fluxo eletrônico, mas essa não deve ser apresentada como uma propriedade universal ou definitivamente estabelecida para todas as condições fisiológicas. A literatura atual sustenta uma associação entre supercomplexação, eficiência respiratória e menor vazamento eletrônico, mas também mostra que a função catalítica dos supercomplexos, a canalização de CoQ e a magnitude de sua contribuição para o ATP permanecem em debate. O modelo mais consistente com os artigos analisados é aquele em que supercomplexos constituem estruturas plásticas que estabilizam e reorganizam a cadeia respiratória, favorecendo determinadas configurações metabólicas e contribuindo para o controle do estado redox. Assim, a menor produção de ROS deve ser entendida como consequência provável de maior eficiência e melhor organização do fluxo, e não como uma propriedade absoluta de qualquer supercomplexo (FEDOR; HIRST, 2018; GUAN; ZHAO; PENG, 2022; SUZUKI et al., 2026).
A principal síntese que emerge dos artigos é, portanto, que a adaptação mitocondrial ao endurance representa um processo de correspondência entre estrutura e demanda. O organismo aumenta a infraestrutura mitocondrial quando a demanda energética se torna repetidamente elevada; modifica a morfologia das organelas para otimizar conectividade e controle de qualidade; expande a superfície das cristas para aumentar a capacidade oxidativa; reorganiza os complexos respiratórios em supercomplexos; ajusta a tradução e a biogênese mitocondrial ao ambiente metabólico; e utiliza os próprios sinais produzidos pelo exercício para induzir mecanismos de proteção e remodelamento. Quando o estímulo é adequadamente dosado, essas respostas elevam a capacidade oxidativa, reduzem a perturbação metabólica relativa a uma determinada carga e aumentam a tolerância ao exercício. Quando a exposição é excessiva ou quando o estímulo contrátil desaparece por períodos prolongados, o sistema pode deslocar-se em direção à disfunção, com perda de capacidade respiratória, alteração da dinâmica mitocondrial, aumento de ROS no desuso e comprometimento da homeostase metabólica (SCHYTZ et al., 2023; FLOCKHART et al., 2021; POWERS; MORTON; AHN; SMUDER, 2016).
Desse modo, a mitocôndria do atleta de endurance não deve ser concebida simplesmente como uma organela que “consome oxigênio” para produzir ATP, mas como um sistema estruturalmente remodelável capaz de modificar a eficiência com que transforma substratos em energia. O supercomplexo representa uma manifestação dessa plasticidade: ao aproximar e estabilizar componentes da cadeia respiratória, particularmente I, III e IV, pode favorecer o fluxo eletrônico, sustentar maior produção oxidativa e limitar o vazamento de elétrons que gera ROS. O treinamento prolongado amplia esse sistema por meio da biogênese, remodelamento das cristas, dinâmica de fissão e fusão e controle de qualidade. Em contrapartida, excesso de treinamento ou inatividade podem romper a relação entre quantidade e função, demonstrando que “mais mitocôndrias” não significa necessariamente “mitocôndrias melhores”. A verdadeira adaptação é funcional e estruturalmente integrada: consiste em aumentar a capacidade de produzir ATP, organizar o fluxo eletrônico, controlar ROS, preservar a integridade das membranas e remover ou reparar componentes comprometidos (GREGGIO et al., 2017; CASTRO-SEPULVEDA; LAGARRIGUE; AMATI, 2025; FLOCKHART et al., 2021).
Em última análise, o exercício de endurance parece transformar a mitocôndria por meio de uma sequência integrada de perturbação, sinalização, remodelamento e estabilização. A contração aumenta a demanda energética e perturba o equilíbrio metabólico; os sinais produzidos por essa perturbação ativam redes de transdução; essas redes promovem biogênese e dinâmica mitocondrial; a nova infraestrutura é organizada em cristas mais extensas e, em parte, em supercomplexos; o fluxo eletrônico torna-se mais eficiente; e a maior capacidade oxidativa reduz a perturbação relativa provocada por uma determinada carga externa. A mitocôndria passa, assim, de uma condição em que precisa simplesmente responder à demanda para outra em que possui maior reserva estrutural e funcional para antecipar e sustentar essa demanda. É precisamente essa transformação que conecta a biologia molecular da mitocôndria à fisiologia integrada do endurance, explicando simultaneamente benefícios para saúde metabólica, preservação da função muscular no envelhecimento e aumento da capacidade de sustentar elevada potência ou velocidade durante exercício prolongado (AMAR et al., 2024; SCHYTZ et al., 2023; HAWLEY; LUNDBY; COTTER; BURKE, 2018).
Referências
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