O metabolismo energético humano, por muito tempo reduzido a modelos simplistas de produção de ATP e acúmulo de subprodutos indesejados, encontrou nas últimas décadas uma revisão profunda e necessária. No centro dessa revisão está o lactato — molécula que durante décadas foi tratada como um resíduo do metabolismo anaeróbico, responsável pela fadiga muscular e pelo declínio do desempenho. A perspectiva desenvolvida e defendida por Iñigo San Millán, PhD, fisiologista aplicado da Universidade do Colorado e diretor de performance da equipe UAE Team Emirates, propõe algo radicalmente distinto: o lactato não é um produto do fracasso metabólico, mas sim um combustível versátil, uma molécula sinalizadora e, acima de tudo, um biomarcador altamente sensível da função mitocondrial. Compreender o lactato, segundo San Millán, é compreender o estado metabólico global do organismo — e por extensão, a sua trajetória em direção à saúde ou à doença crônica.
A mitocôndria ocupa, nessa perspectiva, um papel absolutamente central. San Millán descreve a mitocôndria não apenas como a “usina energética da célula” no sentido convencional, mas como o eixo em torno do qual se organizam a flexibilidade metabólica, a capacidade de oxidação de substratos, a sinalização celular e a prevenção de doenças cardiometabólicas. Indivíduos com alta função mitocondrial — tipicamente atletas de elite de resistência — apresentam mitocôndrias em maior número, de maior tamanho e com capacidade oxidativa muito superior à de indivíduos sedentários ou metabolicamente comprometidos. Essa superioridade se expressa diretamente na capacidade de oxidar ácidos graxos e de utilizar o lactato como substrato energético preferencial, mantendo concentrações sanguíneas baixas mesmo em intensidades de exercício moderadas a altas. Em contraste, indivíduos com disfunção metabólica — incluindo portadores de diabetes tipo 2, síndrome metabólica e doenças cardiovasculares — apresentam concentrações de lactato elevadas já em intensidades submáximas de esforço, o que San Millán interpreta como reflexo direto de uma capacidade oxidativa mitocondrial comprometida. Essa distinção não é meramente fisiológica: ela tem implicações clínicas e diagnósticas de grande magnitude.
Lactato como Biomarcador Metabólico: O Que o Sangue Revela sobre as Células
A medição seriada do lactato sanguíneo durante testes incrementais de exercício produz o que San Millán denomina “perfil de lactato”, uma curva cuja forma e dinâmica revelam com precisão o estado funcional das mitocôndrias do indivíduo testado. Em atletas de elite como Tadej Pogačar, campeão do Tour de France, os níveis de lactato durante exercício em intensidades correspondentes à Zona 2 permanecem próximos a 1–2 mmol/L, indicando eficiência mitocondrial excepcional e capacidade elevada de oxidação de gordura. Em indivíduos metabolicamente comprometidos, os mesmos valores de lactato podem ser atingidos a frações muito menores da potência máxima, ou podem estar cronicamente elevados mesmo em repouso. O dado é revelador porque o lactato sanguíneo, nessa metodologia, não funciona apenas como marcador de intensidade de esforço, mas como indicador do quanto as mitocôndrias conseguem absorver e oxidar o lactato produzido pelas fibras glicolíticas. Quando as mitocôndrias funcionam bem — ricas em transportadores de lactato como o MCT1, que importa lactato para dentro da mitocôndria para oxidação — o lactato é continuamente “reciclado” como combustível. Quando essa função está prejudicada, o lactato acumula mesmo em condições de baixa demanda energética.
San Millán estabelece uma distinção metodológica importante entre medições de lactato e medições de frequência cardíaca para a prescrição de zonas de treinamento. Enquanto a frequência cardíaca pode normalizar rapidamente após a redução da intensidade do exercício, o lactato permanece elevado por muito mais tempo, indicando que a recuperação metabólica — ao nível celular e mitocondrial — ainda está incompleta. Um indivíduo pode parecer cardiovascularmente recuperado, mas metabolicamente ainda se encontrar em estado instável. Essa dissociação tem implicações práticas para o treinamento: treinar por frequência cardíaca isolada pode levar o atleta a subestimar o custo metabólico real do esforço e a comprometer a qualidade dos estímulos de recuperação. O lactato, portanto, oferece uma janela mais fidedigna para o interior da célula do que qualquer marcador circulatório externo.
Zona 2: A Intensidade que Otimiza a Função Mitocondrial
O conceito de Zona 2, cunhado pelo próprio San Millán há cerca de três décadas, refere-se a uma intensidade específica de exercício aeróbico que, dentre todos os estímulos de treino, provoca as maiores adaptações na função mitocondrial. Trata-se da intensidade na qual o lactato sanguíneo se mantém em torno de 2 mmol/L — um limiar que San Millán denomina “máxima intensidade de estado estável de lactato” —, onde a oxidação de gorduras está em seu pico relativo, onde as fibras musculares de contração lenta (Tipo I) são preferencialmente recrutadas e onde os transportadores de lactato MCT1 (importadores de lactato para oxidação mitocondrial) são maximamente estimulados a se expressar. Segundo San Millán, após milhares de testes metabólicos realizados ao longo de mais de 25 anos de prática clínica e científica, essa é a intensidade que consistentemente produz as maiores melhorias na capacidade de oxidar gordura, na capacidade de clearance de lactato e, de forma mais abrangente, na saúde mitocondrial.
A Zona 2 não deve ser entendida apenas em termos de frequência cardíaca, mas primariamente em termos de sua identidade metabólica: é a zona de máxima oxigenação mitocondrial com mínima produção líquida de lactato. Nela, as fibras de Tipo I recrutadas possuem alta densidade mitocondrial e alta expressão de MCT1, o que permite que o lactato produzido pelas fibras glicolíticas rápidas seja transferido e oxidado de forma eficiente. Esse mecanismo — o chamado “lactate shuttle” intramuscular e sistêmico, originalmente descrito por George Brooks na Universidade da Califórnia em Berkeley e aprofundado em colaboração com San Millán — é o substrato fisiológico pelo qual o exercício em Zona 2 não apenas melhora o desempenho aeróbico, mas efetivamente restaura a saúde metabólica celular em populações comprometidas.
Numericamente, San Millán recomenda para a população geral e para atletas master um volume mínimo de 3 a 4 horas por semana de exercício em Zona 2, distribuídas em sessões de 45 a 60 minutos. Para que os benefícios mitocondriais se expressem adequadamente, cada sessão deve ter duração suficiente — abaixo de 30 minutos, os estímulos para biogênese mitocondrial e expressão de transportadores de substrato são insuficientes. A consistência ao longo de semanas e meses é mais determinante do que qualquer sessão individual, e a maioria dos indivíduos subestima cronicamente a intensidade da Zona 2, exercitando-se com frequência em zonas mais altas que parecem “fáceis” mas que ultrapassam o limiar metabólico desejado.
Zona 5 e o HIIT: Papel Complementar, Não Substituto
San Millán é enfático ao distinguir os papéis fisiológicos complementares das diferentes zonas de treinamento. Se a Zona 2 é o estímulo primário para a saúde mitocondrial e a oxidação de substratos, a Zona 5 — o treinamento de alta intensidade, equivalente ao que popularmente se denomina HIIT — tem função distinta e igualmente relevante: estimular a expressão de transportadores MCT4, que exportam lactato para fora das fibras glicolíticas rápidas (Tipo II) em direção às fibras lentas e à corrente sanguínea. Sem treino de alta intensidade, a expressão de MCT4 é subótima, e a capacidade de “descartar” o lactato das fibras rápidas durante esforços intensos se torna um gargalo. Além disso, o treinamento em Zona 5 é o principal estímulo para aumentar o VO2 máximo — variável que San Millán reconhece como um dos mais robustos preditores de mortalidade por todas as causas.
A questão não é, portanto, se Zona 2 ou HIIT é superior, mas em que proporção e em que sequência cada um deve ser aplicado. San Millán propõe que a maior parte do volume total de treinamento — em torno de 70 a 80% — deve ocorrer em Zona 2, enquanto o treinamento de alta intensidade corresponde a 20 a 30% do volume. Esse modelo, frequentemente referenciado como treinamento polarizado, é característico dos atletas de elite de resistência, que raramente treinam nas zonas intermediárias (Zona 3, frequentemente chamada de “zona lixo”) por períodos prolongados. A Zona 3, em particular, preocupa San Millán porque produz estresse metabólico substancial sem oferecer os benefícios específicos nem da Zona 2 (saúde mitocondrial, oxidação de gordura) nem da Zona 5 (capacidade glicolítica, MCT4, VO2 máximo).
Disfunção Mitocondrial como Eixo Patogênico: Diabetes, Síndrome Metabólica e COVID Longo
Uma das contribuições mais significativas da perspectiva de San Millán é a proposição de que a disfunção mitocondrial não é apenas uma consequência de doenças metabólicas, mas sim uma causa primária e um mecanismo patogênico central. Em indivíduos com diabetes tipo 2 e síndrome metabólica, a redução da capacidade oxidativa mitocondrial resulta em incapacidade de oxidar ácidos graxos adequadamente, levando ao acúmulo de lipídeos intracelulares, ao aumento da glicólise anaeróbica e à elevação crônica do lactato sanguíneo. Esse estado compromete a sinalização de insulina, promove inflamação de baixo grau e cria um ciclo vicioso no qual a hiperlaticemia crônica inibe diretamente os transportadores CPT1 e CPT2 — as moléculas responsáveis pelo transporte de ácidos graxos para o interior da mitocôndria — agravando ainda mais a disfunção oxidativa. San Millán e colaboradores publicaram dados demonstrando que exposição crônica ao lactato em cardiomiócitos reduz a função mitocondrial ao inibir a captação de ácidos graxos e alterar a composição de cardiolipina, um fosfolipídeo essencial à integridade da membrana mitocondrial interna.
Esse mesmo mecanismo — hiperlaticemia crônica levando a disfunção mitocondrial — foi identificado por San Millán em pacientes com COVID longo (PASC, Post-Acute Sequelae of COVID-19). Em colaboração com pesquisadores da Universidade do Colorado, San Millán documentou que pacientes internados em UTI com COVID grave apresentavam dois marcadores fortemente associados à mortalidade: hipercortisolemia e hiperlactatemia. A elevação crônica do cortisol induz um estado catabólico que degrada proteínas musculares, compromete a síntese de transportadores mitocondriais e impede adaptações anabólicas. A elevação do lactato, por sua vez, reflete e perpetua a disfunção mitocondrial de órgãos críticos. Dados de metabolômica em sobreviventes de COVID longo revelaram assinaturas metabólicas de disfunção mitocondrial e comprometimento da oxidação de ácidos graxos, semelhantes àquelas observadas em indivíduos sedentários e metabolicamente comprometidos — o que sugere que o COVID longo pode, em parte, ser compreendido como uma forma de disfunção mitocondrial sistêmica precipitada por inflamação viral.
Lactato, Carcinogênese e a Hipótese da Lactagênese
Uma das linhas mais inovadoras da pesquisa de San Millán diz respeito ao papel do lactato na biologia do câncer. Em artigo publicado em colaboração com George Brooks, San Millán propõe a chamada “hipótese da lactagênese” — a ideia de que a produção aumentada de lactato, iniciada por mutações genéticas em células cancerosas, não é uma consequência incidental do metabolismo tumoral, mas sim o objetivo central do chamado Efeito Warburg. Otto Warburg observou no início do século XX que células cancerosas preferem a via glicolítica mesmo na presença de oxigênio abundante (glycolysis aeróbica), produzindo quantidades excessivas de lactato. A interpretação tradicional era que isso refletia uma disfunção mitocondrial passiva. San Millán e colaboradores propõem que, ao contrário, é a produção excessiva de lactato que organiza ativamente o microambiente tumoral para favorecer a carcinogênese.
O lactato derivado de tumores — diferentemente do lactato produzido durante exercício, que é rapidamente utilizado pelas mitocôndrias musculares — acumula-se cronicamente no microambiente tumoral, onde atua como uma molécula sinalizadora de amplo espectro. Ele promove angiogênese ao estimular fatores como VEGF, favorece a evasão imunológica ao suprimir a atividade de linfócitos T, estimula a metástase ao remodelar a matriz extracelular e cria um microambiente ácido que inibe respostas imunes e favorece a progressão tumoral. Mais recentemente, pesquisas têm demonstrado que o lactato modula a expressão gênica por mecanismos epigenéticos — em particular pela lactoilação de histonas, uma modificação pós-traducional pela qual o lactato se liga diretamente a resíduos de lisina em histonas, alterando padrões de expressão gênica de forma favorável à proliferação e à sobrevivência tumoral. San Millán é enfático ao distinguir o lactato de exercício do lactato tumoral: enquanto o primeiro é fisiológico, transitório e eliminado de forma eficiente, o segundo é patológico, crônico e funciona como um regulador mestre da carcinogênese.
Recuperação, Cortisol e a Fisiologia do Descanso
A perspectiva de San Millán sobre recuperação parte do princípio de que o treinamento é, por definição, um estado catabólico — e que o crescimento, a adaptação e a melhora de performance ocorrem exclusivamente durante a recuperação, não durante o esforço em si. Manter o organismo em estado catabólico crônico — seja por excesso de treinamento, por estresse psicológico persistente ou por privação de sono — leva ao que San Millán descreve como sobretreinamento: um estado caracterizado por inflamação crônica de baixo grau, degradação de proteínas musculares, supressão imunológica e, no limite, predisposição a doenças. O cortisol — principal hormônio do estresse e do catabolismo — é o biomarcador central de acompanhamento nesse contexto. Níveis cronicamente elevados de cortisol são incompatíveis com adaptações positivas ao treinamento e com a manutenção da saúde a longo prazo.
San Millán enfatiza que a recuperação não é passiva, mas deve ser ativamente prescrita, monitorada por biomarcadores e individualizada. Entre os marcadores de recuperação que utiliza na avaliação de atletas estão o lactato em repouso, os níveis de cortisol, a variabilidade da frequência cardíaca (HRV) e marcadores inflamatórios como a proteína C-reativa. Uma sessão de Zona 2 de baixa intensidade pode, ironicamente, facilitar a recuperação ao promover fluxo sanguíneo periférico, mobilização de ácidos graxos e clearance de metabólitos residuais — o que em treinamento esportivo se denomina recuperação ativa — desde que a intensidade esteja suficientemente abaixo do limiar de lactato para não impor nova demanda metabólica significativa. Esse uso terapêutico do exercício de baixa intensidade para promover homeostase metabólica é uma extensão natural da filosofia de San Millán: o exercício, prescrito na intensidade certa, não é apenas um estressor que produz adaptação — é também um modulador da biologia celular e um agente de recuperação e restauração fisiológica.
Reabilitação Metabólica: O Modelo do Atleta como Referência para a Medicina
San Millán propõe explicitamente que os atletas de elite representam o extremo de um espectro metabólico — “a perfeição do metabolismo”, em suas palavras —, e que esse extremo deve servir de referência para compreender e tratar a disfunção metabólica em populações clínicas. Ao comparar sistematicamente os perfis de lactato, a capacidade de oxidação de gordura, a flexibilidade metabólica e a função mitocondrial de atletas profissionais com os de pacientes com diabetes tipo 2, síndrome metabólica e outras condições cardiometabólicas, ele construiu um quadro conceitual no qual a doença crônica é, em grande medida, uma manifestação de disfunção mitocondrial progressiva — passível de reversão ou atenuação por meio de intervenção com exercício adequadamente prescrito. Esse conceito, que San Millán denomina “reabilitação metabólica”, posiciona o exercício não como um complemento ao tratamento farmacológico, mas como uma intervenção de primeira linha com mecanismos de ação celulares e moleculares precisos e mensuráveis.
O exercício em Zona 2, nessa concepção, restaura a expressão de transportadores mitocondriais de lactato e de ácidos graxos, aumenta a biogênese mitocondrial via PGC-1α, melhora a sensibilidade à insulina ao aumentar a expressão de GLUT4 nas membranas musculares e reduz a produção basal de lactato ao elevar a capacidade oxidativa total. Esses mecanismos, documentados tanto em estudos experimentais quanto na observação clínica sistemática de San Millán ao longo de décadas, sustentam a tese de que a saúde metabólica não é um estado estático, mas um continuum dinâmico que pode ser deslocado em qualquer direção — em direção à doença pela inatividade, pelo estresse crônico e pela disfunção mitocondrial progressiva, ou em direção à saúde e à longevidade pela intervenção inteligente e consistente com exercício aeróbico prescrito na intensidade metabólica correta.
Referências
San-Millán, I., & Brooks, G. A. (2018). Reexamining cancer metabolism: Lactate production for carcinogenesis could be the purpose and explanation of the Warburg Effect. Carcinogenesis, 38(2), 119–133.
San-Millán, I., et al. (2020). Assessment of metabolic flexibility by means of measuring blood lactate, fat, and carbohydrate oxidation responses to exercise in professional endurance athletes and less-fit individuals. Sports Medicine, 50(4), 697–708.
Brooks, G. A. (2018). The science and translation of lactate shuttle theory. Cell Metabolism, 27(4), 757–785.
San-Millán, I., et al. (2022). Signatures of mitochondrial dysfunction and impaired fatty acid metabolism in plasma of patients with post-acute sequelae of COVID-19 (PASC). Metabolites, 12(11), 1026.
San-Millán, I., et al. (2023). Chronic lactate exposure decreases mitochondrial function by inhibition of fatty acid uptake and cardiolipin alterations in neonatal rat cardiomyocytes. Frontiers in Nutrition, 10, 1–14.
Zhang, D., et al. (2019). Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature, 574, 575–580.
CRÉDITO DA IMAGEM DESTACADA: Gavin Anderson from Bagneres de bigorre, Australia