A fisiologia do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) consolidou-se, nas últimas décadas, como um dos campos mais dinâmicos e conceitualmente desafiadores da biologia metabólica contemporânea. Inicialmente descrito no contexto da endocrinologia gastrointestinal como um hormônio incretínico envolvido no controle pós-prandial da glicemia, o GLP-1 foi progressivamente reposicionado como regulador sistêmico da homeostase energética, com efeitos que extrapolam amplamente o pâncreas endócrino e alcançam o sistema nervoso central, o fígado, o tecido adiposo e, de forma particularmente relevante para esta revisão, o músculo esquelético. A difusão clínica e social dos agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs) no tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2 catalisou uma produção científica volumosa, revelando simultaneamente benefícios metabólicos inequívocos e paradoxos fisiológicos profundos quando esses efeitos são analisados à luz da biologia integrada do organismo humano.
Do ponto de vista estritamente fisiológico, o GLP-1 deriva da clivagem tecido-específica do proglucagon, um polipeptídeo precursor cuja expressão ocorre principalmente nas células α pancreáticas, nas células L do intestino distal e em populações neuronais do tronco encefálico. Nas células L intestinais, a ação das proconvertases do tipo 1/3 gera o GLP-1 biologicamente ativo, cuja secreção é estimulada pela presença luminal de carboidratos, lipídios e proteínas. Uma vez liberado, o GLP-1 exerce efeitos incretínicos clássicos: amplifica a secreção de insulina de maneira estritamente dependente da glicose, suprime a secreção de glucagon em condições euglicêmicas ou hiperglicêmicas, retarda o esvaziamento gástrico e ativa circuitos neurais vagais e hipotalâmicos associados à saciedade. Esse conjunto de ações posiciona o GLP-1 como elemento central na coordenação entre ingestão alimentar, resposta hormonal pancreática e utilização periférica de substratos energéticos.
Entretanto, a meia-vida extremamente curta do GLP-1 endógeno, decorrente de sua rápida degradação pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), confere ao seu sinal um caráter transitório e pulsátil, fortemente ancorado ao estado pós-prandial. A partir dessa limitação fisiológica emergiu o desenvolvimento farmacológico de agonistas do receptor de GLP-1 estruturalmente modificados, resistentes à degradação enzimática e capazes de sustentar a ativação do GLP-1R por horas ou dias. Essa ativação crônica, inexistente na fisiologia normal e sem precedentes evolutivos diretos, introduz uma condição metabólica inédita: a manutenção prolongada de sinais associados simultaneamente ao estado pós-prandial e à percepção central de escassez energética, com repercussões sistêmicas ainda em plena investigação.
No músculo esquelético, evidências acumuladas ao longo da última década demonstram a expressão funcional do receptor de GLP-1, abrindo caminho para a compreensão de efeitos diretos desse eixo hormonal sobre a fisiologia muscular. Estudos experimentais em modelos animais e celulares mostram que a ativação do GLP-1R no músculo esquelético é capaz de estimular vias clássicas de sensoriamento energético, em especial a proteína quinase ativada por AMP (AMPK). A AMPK atua como sensor central do estado energético celular, integrando variações na razão AMP/ATP, sinais de cálcio intracelular, estado redox e disponibilidade de substratos. Sua ativação desencadeia uma cascata coordenada de eventos que favorecem a oxidação de ácidos graxos, a captação de glicose independente de insulina e a ativação do coativador transcricional PGC-1α, considerado o principal regulador da biogênese mitocondrial, da transição fenotípica de fibras musculares e da reorganização do metabolismo oxidativo.
Modelos experimentais demonstram que a superexpressão local de GLP-1 no músculo esquelético ou a administração de agonistas do GLP-1R aumentam a proporção de fibras oxidativas, o conteúdo mitocondrial, a atividade respiratória mitocondrial e a resistência ao exercício. Esses efeitos são mediados de forma causal pela fosforilação da AMPK, como demonstrado por experimentos de silenciamento dessa quinase, nos quais a inibição da AMPK abole completamente as adaptações induzidas pelo GLP-1. Esses achados conferem robustez mecanística à ideia de que o GLP-1 pode modular diretamente a plasticidade metabólica muscular, inserindo-se no mesmo eixo molecular clássico ativado pelo treinamento de endurance.
Do ponto de vista estritamente molecular, essa narrativa é coerente com a fisiologia consagrada do exercício aeróbio. Contudo, uma análise fisiológica integrada revela que a extrapolação direta desses mecanismos para atletas humanos de endurance é conceitualmente problemática. O desempenho em modalidades de endurance não emerge da densidade mitocondrial isoladamente, mas da interação funcional entre massa muscular total, arquitetura músculo-tendínea, disponibilidade energética, carga mecânica de treinamento e eficiência dos processos de recuperação. A mitocôndria, por mais eficiente que seja, opera sempre inserida em uma fibra muscular concreta, cuja quantidade, qualidade e integridade estrutural determinam a capacidade absoluta de produção de potência aeróbia sustentada.
É nesse ponto que se manifesta o paradoxo fisiológico central associado ao uso crônico de agonistas do GLP-1. A principal ação sistêmica dessas drogas, responsável por sua eficácia clínica no tratamento da obesidade, é a supressão do apetite e a consequente redução sustentada da ingestão energética. Embora desejável em contextos de excesso adiposo, esse mecanismo assume contornos potencialmente deletérios em indivíduos fisicamente ativos e, de forma mais crítica, em atletas de endurance, cuja adaptação depende de ingestão energética suficiente para sustentar tanto o treinamento quanto os processos anabólicos de reparo e remodelação tecidual.
A literatura clínica e translacional é consistente ao demonstrar que uma fração substancial da perda de peso induzida por agonistas do GLP-1 decorre da redução de massa livre de gordura, incluindo músculo esquelético. Estudos baseados em técnicas de imagem corporal avançadas indicam que entre 25% e 40% da perda ponderal total associada a esses fármacos corresponde à perda de massa magra, proporção influenciada pela magnitude da restrição energética, pela duração do tratamento e pela presença ou ausência de estratégias concomitantes de exercício resistido e ingestão proteica adequada. Esse dado é fisiologicamente central, pois redefine a interpretação dos efeitos metabólicos atribuídos ao GLP-1.
No atleta de endurance, a redução crônica do apetite cria um cenário propício ao déficit energético persistente, aumentando substancialmente o risco de baixa disponibilidade energética relativa (RED-S). Esse estado compromete a síntese proteica muscular, acelera processos catabólicos, altera eixos hormonais, prejudica a função imune e limita a capacidade de sustentar volumes e intensidades elevadas de treinamento. Assim, mesmo que o sinal molecular favoreça a biogênese mitocondrial, o “recipiente” estrutural no qual essas mitocôndrias operam — a fibra muscular — encontra-se quantitativamente reduzido. Do ponto de vista funcional, mitocôndrias mais numerosas em um músculo menor não implicam maior potência aeróbia absoluta nem melhor economia de movimento em intensidades competitivas; ao contrário, configuram uma adaptação dissociada da realidade mecânica e metabólica do gesto esportivo.
Revisões sistemáticas recentes reforçam essa ambiguidade. Embora haja evidência consistente de melhora na área e na morfologia mitocondrial em modelos animais tratados com GLP-1RAs, os efeitos sobre respiração mitocondrial máxima, eficiência oxidativa e expressão de PGC-1α permanecem inconsistentes e altamente dependentes do tipo de fibra muscular analisado. Além disso, até o momento, não existem estudos robustos em humanos fisicamente treinados que demonstrem aumento do VO₂máx, melhora da economia de movimento ou ganho mensurável de rendimento competitivo associado ao uso desses fármacos.
O debate estende-se ao campo da obesidade e do diabetes tipo 2. Embora a redução da adiposidade e da lipotoxicidade sistêmica promovida pelos agonistas do GLP-1 contribua para melhora do controle glicêmico, o músculo esquelético permanece o principal tecido responsável pela captação de glicose dependente de insulina. A perda significativa de massa muscular reduz o maior compartimento metabólico do organismo, podendo limitar os ganhos de sensibilidade à insulina a médio e longo prazo. Evidências recentes sugerem que parte dos benefícios metabólicos observados com agonistas do GLP-1 pode ocorrer apesar — e não em função — da perda muscular, reforçando a noção de que a preservação da massa magra é condição indispensável para sustentar saúde metabólica, função física e capacidade adaptativa ao longo do tempo.
Em nível celular, esse fenômeno reflete um dilema clássico da fisiologia adaptativa. A AMPK, embora central para a biogênese mitocondrial e para a eficiência energética, também exerce efeitos inibitórios sobre vias anabólicas dependentes de mTOR, reduzindo a síntese proteica quando ativada de forma crônica. Assim, a combinação entre supressão do apetite, déficit energético e ativação persistente da AMPK cria um ambiente molecular coerente com economia metabólica, mas incompatível com a manutenção de massa muscular e com a expressão plena do desempenho aeróbio.
Em síntese, a integração da literatura disponível revela que o GLP-1 e seus agonistas exercem efeitos moleculares coerentes com a ativação de vias clássicas de adaptação oxidativa, incluindo AMPK e PGC-1α, e podem aumentar o número e a morfologia das mitocôndrias musculares. Contudo, esses efeitos ocorrem em um contexto fisiológico marcado por redução do apetite, perda significativa de massa muscular e potencial déficit energético crônico. Para atletas de endurance, tal combinação dificilmente confere vantagem funcional e pode, ao contrário, comprometer o rendimento. Para indivíduos obesos e diabéticos, embora haja benefícios claros no controle glicêmico e na redução da adiposidade, a magnitude da perda muscular levanta questionamentos legítimos sobre os efeitos de longo prazo na sensibilidade à insulina e na saúde metabólica integrada.
A biologia do GLP-1, portanto, ilustra de forma exemplar os limites das interpretações reducionistas. Mitocôndrias não operam isoladamente, e eficiência metabólica sem estrutura raramente sustenta função. A compreensão plena desse eixo exige uma abordagem integrativa, na qual sinal molecular, arquitetura tecidual e balanço energético sejam tratados como dimensões inseparáveis da adaptação fisiológica.
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