A manutenção da homeostase interna representa um dos princípios organizadores fundamentais da fisiologia dos vertebrados, emergindo como resposta adaptativa às profundas transições ambientais que marcaram a história evolutiva da vida multicelular. Desde os primeiros organismos aquáticos até os vertebrados terrestres altamente especializados, a capacidade de estabilizar o volume extracelular, a composição iônica e a pressão de perfusão tecidual constituiu um requisito indispensável para a viabilidade metabólica, a função neuromuscular e o desempenho físico sustentado. Nesse contexto, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) consolidou-se como um dos eixos regulatórios centrais da fisiologia cardiovascular, renal e endócrina, integrando sinais hemodinâmicos, neurais, hormonais e metabólicos em múltiplos níveis de organização biológica.
Do ponto de vista conceitual, a noção moderna de homeostase deriva da aplicação dos princípios da termodinâmica de equilíbrio aos sistemas biológicos, inicialmente formulada por Claude Bernard e posteriormente formalizada por Walter Cannon. A ideia de um “meio interno” mantido em equilíbrio dinâmico pressupõe a existência de mecanismos sensoriais, vias de transdução e efetores capazes de compensar perturbações externas e internas. O SRAA exemplifica de maneira paradigmática esse arcabouço, funcionando como um sistema de controle distribuído que opera tanto de forma endócrina sistêmica quanto por meio de circuitos parácrinos e autócrinos locais, os chamados sistemas renina-angiotensina teciduais.
Evidências filogenéticas robustas indicam que os componentes fundamentais do SRAA surgiram precocemente na evolução dos vertebrados. Estudos comparativos demonstram que atividades renínicas, substratos angiotensinogênicos e peptídeos angiotensínicos biologicamente ativos estão presentes em representantes de praticamente todas as classes de vertebrados, incluindo peixes cartilaginosos, peixes ósseos, anfíbios, répteis, aves e mamíferos. A análise molecular revela que genes relacionados ao SRAA já estavam estabelecidos no momento da divergência dos peixes ósseos, há aproximadamente 400 milhões de anos, embora alguns elementos, como o receptor Mas associado à angiotensina (1-7), tenham surgido mais tardiamente no curso da evolução dos tetrápodes.
A emergência do SRAA está intimamente associada à evolução do rim como órgão regulador do volume e da composição do meio interno. Nos peixes marinhos primitivos, o principal desafio fisiológico consistia na perda contínua de água para um ambiente hiperosmótico, compensada pela ingestão de grandes volumes de água do mar e pela excreção ativa de íons pelas brânquias. Nesses organismos, o rim desempenhava papel relativamente limitado na concentração urinária, produzindo uma urina aproximadamente iso-osmótica ao plasma. Com a transição para ambientes de água doce, o problema fisiológico se inverteu, exigindo a excreção eficiente de grandes volumes de água e a retenção de eletrólitos, o que levou ao aumento da taxa de filtração glomerular e à diferenciação progressiva dos segmentos tubulares distais.
A conquista do ambiente terrestre impôs pressões seletivas adicionais, particularmente relacionadas à conservação de água, à necessidade de sustentar a circulação pulmonar de baixa pressão e, simultaneamente, garantir perfusão sistêmica adequada. A separação funcional entre as circulações pulmonar e sistêmica, ocorrida de forma convergente em aves e mamíferos, permitiu a evolução de pressões arteriais sistêmicas mais elevadas, viabilizando maior densidade capilar periférica, melhor entrega de oxigênio e substratos metabólicos e, consequentemente, maior capacidade de desempenho aeróbio sustentado. Nesse cenário, o SRAA assumiu papel crucial ao integrar a regulação da pressão arterial, do volume extracelular e do balanço sódio-água, especialmente em condições de estresse hemodinâmico ou de restrição hídrica.
No nível molecular, o SRAA clássico inicia-se com a síntese hepática do angiotensinogênio, uma α-globulina plasmática que serve de substrato para a renina, uma aspartil-protease secretada predominantemente pelas células justaglomerulares do rim. A liberação de renina é finamente regulada por múltiplos sinais convergentes, incluindo a pressão de perfusão renal detectada por mecanorreceptores intrarrenais, a atividade do sistema nervoso simpático via receptores β-adrenérgicos e a concentração de cloreto de sódio na mácula densa do túbulo distal. A renina cliva o angiotensinogênio formando a angiotensina I, um decapeptídeo biologicamente pouco ativo, que é subsequentemente convertido em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA), expressa abundantemente no endotélio pulmonar e em diversos tecidos periféricos.
A angiotensina II constitui o principal efetor do sistema, exercendo ações vasoconstritoras potentes, estimulando a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal, modulando a atividade simpática central e periférica e promovendo a reabsorção tubular de sódio de forma direta e indireta. Esses efeitos são mediados predominantemente pelo receptor AT1, cuja ativação desencadeia cascatas intracelulares envolvendo fosfolipase C, produção de inositol trifosfato, aumento do cálcio citosólico e ativação de vias quinase-dependentes. Em contraste, o receptor AT2, mais expresso durante o desenvolvimento embrionário e em condições patológicas específicas, está associado a efeitos antiproliferativos, vasodilatadores e moduladores da resposta inflamatória, funcionando como um contrapeso funcional à sinalização AT1.
Do ponto de vista evolutivo, a organização do aparelho justaglomerular reflete uma notável convergência entre ontogenia e filogenia. Em vertebrados mais primitivos e em estágios embrionários de mamíferos, células produtoras de renina distribuem-se amplamente ao longo da árvore arterial renal, enquanto nos mamíferos adultos essas células tornam-se progressivamente restritas à região justaglomerular. Essa plasticidade celular sugere que a capacidade de expressar renina constitui uma propriedade latente de múltiplas linhagens celulares vasculares, recrutada conforme a necessidade de restauração da homeostase hemodinâmica. Tal padrão reforça a noção de que o SRAA evoluiu inicialmente como um sistema local de regulação tecidual, posteriormente integrado a um eixo endócrino sistêmico mais complexo.
Além do eixo clássico, descobertas mais recentes ampliaram substancialmente a complexidade do SRAA ao identificar vias alternativas de geração de peptídeos angiotensínicos, como a angiotensina (1-7), formada a partir da angiotensina II ou diretamente da angiotensina I pela ação da ECA2. A angiotensina (1-7), ao sinalizar por meio do receptor Mas, exerce efeitos vasodilatadores, natriuréticos e antifibróticos, frequentemente antagonizando as ações da angiotensina II. Embora esse braço do sistema pareça ter se consolidado mais tardiamente na evolução, sua existência ilustra a sofisticação crescente dos mecanismos de controle fino da homeostase cardiovascular nos vertebrados superiores.
A integração entre evolução, fisiologia e fisiopatologia torna-se particularmente evidente ao se considerar a elevada prevalência de hipertensão arterial na espécie humana. A adaptação a ambientes ancestrais caracterizados por baixa disponibilidade de sódio e elevada necessidade de conservação de água selecionou mecanismos altamente eficientes de retenção salina e expansão volêmica. No contexto moderno, marcado por dietas hipersódicas e estilos de vida sedentários, esses mesmos mecanismos tornam-se mal-adaptativos, contribuindo para disfunções cardiovasculares crônicas. A análise evolutiva do SRAA, portanto, não apenas esclarece sua arquitetura funcional, mas também fornece um arcabouço interpretativo essencial para compreender a vulnerabilidade humana às doenças cardiometabólicas contemporâneas.
Em síntese, o sistema renina-angiotensina-aldosterona representa um exemplo emblemático de como pressões seletivas ambientais moldaram redes fisiológicas complexas, integrando regulação hidroeletrolítica, controle hemodinâmico, desenvolvimento vascular e desempenho metabólico. A compreensão aprofundada de seus mecanismos, à luz da fisiologia comparada e da biologia evolutiva, não apenas enriquece o entendimento da homeostase, mas também oferece subsídios conceituais fundamentais para a abordagem moderna das doenças cardiovasculares e renais.
Referências
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