A imprescindibilidade do oxigênio para organismos aeróbicos, obscurece seu aspecto letal estabelecendo paradoxal equilíbrio entre a vida e a morte. Desde o Grande Evento de Oxigenação que promoveu o incremento da concentração de oxigênio ausente da atmosfera terrestre há cerca de 2 bilhões de anos atrás, que organismos dotados de mitocôndrias e com a capacidade de gerar grandes quantidades de ATP, precisam de defesas contra espécies reativas derivadas do oxigênio (ROS) geradas em inúmeras reações biológicas mas principalmente na cadeia transportadora de elétrons e na manutenção do estado redox intracelular.
Durante o exercício, o consumo desse mesmo oxigênio aumenta de forma proporcional à intensidade promovendo a síntese de ROS que precisam ser neutralizados a fim de não provocarem danos estruturais e funcionais sobre a homeostasia celular. A revisão de Powers et al. (2024) estabelece um marco conceitual ao organizar, de forma integrada, os mecanismos químicos de formação das espécies reativas de oxigênio (ROS) durante o exercício e os sistemas de neutralização e controle redox que permitem que essas mesmas espécies atuem como sinais adaptativos, e não como agentes primariamente lesivos. O texto desloca a análise do exercício como simples indutor de estresse oxidativo para um enquadramento em que a contração muscular é compreendida como um evento químico-redox altamente regulado, no qual produção e remoção de ROS são processos indissociáveis.
Do ponto de vista químico, a formação de ROS no músculo em contração inicia-se, invariavelmente, pela redução univalente do oxigênio molecular, resultando na geração do ânion superóxido (O₂•⁻), a espécie parental de toda a família das ROS. Durante o exercício, esse processo ocorre em múltiplos compartimentos celulares. Embora historicamente atribuída às mitocôndrias, a produção de superóxido mitocondrial durante a contração aguda mostrou-se relativamente modesta, uma vez que o aumento do fluxo eletrônico associado ao estado respiratório ativo reduz o vazamento de elétrons da cadeia transportadora. Em contraste, evidências robustas indicam que a ativação da NADPH oxidase 2 (NOX2) na membrana sarcoplasmática e nos túbulos T constitui uma das principais fontes de ROS durante a contração muscular. A ativação da NOX2 depende de eventos fosforilativos induzidos pela contração, que promovem a montagem do complexo enzimático funcional e a transferência direta de elétrons do NADPH citosólico para o oxigênio, gerando superóxido de forma deliberada e localizada.
Além da NOX2, o artigo descreve contribuições adicionais de outras vias oxidativas. A fosfolipase A₂ (PLA₂), ativada pelo aumento de cálcio intracelular e pela deformação mecânica das membranas, libera ácido araquidônico, que pode ser metabolizado por lipoxigenases, resultando em produção adicional de espécies reativas. Já a xantina oxidase, localizada predominantemente no endotélio capilar adjacente às fibras musculares, catalisa a oxidação de hipoxantina a xantina e desta a ácido úrico, gerando superóxido como subproduto. O peróxido de hidrogênio formado a partir desse superóxido extracelular pode atravessar a membrana plasmática por aquaporinas, contribuindo para o ambiente redox intracelular durante o exercício. Por fim, a NOX4, expressa tanto em fibras musculares quanto no endotélio, apresenta particular relevância no período pós-exercício, quando o aumento de sua expressão eleva a produção sustentada de peróxido de hidrogênio, prolongando o sinal redox além da fase contrátil.
Independentemente da fonte, o destino químico imediato do superóxido no meio biológico é sua dismutação catalisada pela superóxido dismutase (SOD). Essa reação, fundamental para a homeostase redox, converte duas moléculas de O₂•⁻ em peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e oxigênio molecular. O H₂O₂ ocupa posição central na fisiologia redox do exercício, pois, diferentemente do radical hidroxila, apresenta reatividade moderada, meia-vida suficiente para difundir-se em microdomínios celulares e capacidade de oxidar seletivamente resíduos de cisteína em proteínas regulatórias. Durante o exercício, as concentrações intracelulares de H₂O₂ elevam-se de níveis basais nanomolares para valores micromolares baixos, ainda compatíveis com sinalização fisiológica.
A neutralização e o controle desse H₂O₂ são assegurados por um conjunto coordenado de enzimas antioxidantes. Catalase, glutationa peroxidases (GPx) e, sobretudo, peroxirredoxinas (Prx) catalisam a redução do peróxido de hidrogênio a água, utilizando equivalentes redutores provenientes do sistema glutationa ou da tiorredoxina. Entre essas enzimas, as peroxirredoxinas destacam-se não apenas pela elevada abundância e eficiência catalítica, mas também por seu papel ativo na sinalização redox. O artigo descreve o conceito de “redox relays”, no qual a Prx, ao ser oxidada pelo H₂O₂, transfere esse equivalente oxidante para proteínas-alvo específicas por meio de trocas dissulfeto, permitindo que o sinal oxidativo seja transmitido com alta seletividade química.
Essa arquitetura explica como o exercício consegue conciliar aumento da produção de ROS com ausência de dano estrutural significativo. Enquanto o radical hidroxila, gerado pela reação de Fenton a partir do H₂O₂ na presença de ferro livre, permanece rigidamente contido pela homeostase metálica, o peróxido de hidrogênio atua como mensageiro químico reversível. A neutralização eficiente impede que o H₂O₂ atinja concentrações compatíveis com oxidação indiscriminada de lipídios, proteínas e DNA, preservando sua função sinalizadora.
Nesse contexto, a formação e a neutralização de ROS não representam processos antagônicos, mas etapas complementares de um mesmo circuito adaptativo. O aumento transitório de ROS durante o exercício ativa vias redox-sensíveis, como aquelas mediadas por PGC-1α, Nrf2, NF-κB e HSF-1, promovendo biogênese mitocondrial, aumento da capacidade antioxidante endógena e maior tolerância ao estresse metabólico. A neutralização subsequente, por sua vez, restaura o estado redox basal e previne a progressão para dano oxidativo. Assim, o exercício emerge como um modelo fisiológico no qual a química das ROS é explorada de forma controlada, transformando espécies potencialmente tóxicas em instrumentos centrais de adaptação biológica.
Referência:
Powers SK, Radak Z, Ji LL, Jackson M. Reactive oxygen species promote endurance exercise-induced adaptations in skeletal muscles. J Sport Health Sci. 2024;13(6):780-792.