Introdução bioquímica e integração metabólica
A gliconeogênese é uma via metabólica responsável pela síntese de glicose a partir de precursores não carboidratos capazes de gerar piruvato, oxaloacetato ou dihidroxiacetona-fosfato. Lactato, glicerol e aminoácidos glicogênicos constituem os principais substratos, com potencial para originar glicose-6-fosfato e, nos tecidos que expressam glicose-6-fosfatase, glicose livre. Em humanos, o fígado representa o principal órgão gliconeogênico, com contribuição relevante do córtex renal, sobretudo em condições de exercício prolongado, jejum ou restrição de carboidratos.
Do ponto de vista bioquímico, a produção contínua de lactato no citosol, mesmo em condições aeróbias, garante a regeneração de NAD⁺, sustentando o fluxo glicolítico. Esse lactato não constitui um produto metabólico residual, mas um intermediário central de redistribuição energética, sendo exportado para tecidos oxidativos e órgãos gliconeogênicos, onde é reconvertido em piruvato. Nos hepatócitos e células do córtex renal, o piruvato pode ser direcionado à carboxilação anaplerótica via piruvato carboxilase, seguida da ação da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK), estabelecendo o eixo funcional entre glicólise periférica e produção hepatorrenal de glicose.
A regulação dessa via é fortemente dependente do ambiente hormonal. Glucagon, catecolaminas e cortisol promovem a expressão e a atividade das enzimas-chave da gliconeogênese, enquanto a insulina exerce efeito supressor. Um ponto crítico dessa coordenação ocorre no sistema bifuncional PFK-2/FBPase-2, no qual a redução da frutose-2,6-bifosfato favorece o desacoplamento entre glicólise hepática e produção de glicose, permitindo que intermediários hexose-fosfato sejam canalizados para liberação sistêmica de glicose.
Gliconeogênese e exercício: manutenção da glicemia como imperativo fisiológico
Durante o exercício de endurance, a manutenção da glicemia emerge como um determinante central da tolerância ao esforço prolongado. Estudos clássicos e contemporâneos demonstram que a taxa de aparecimento de glicose na circulação aumenta progressivamente com a intensidade e a duração do exercício, refletindo a soma das contribuições da glicogenólise hepática e da gliconeogênese. Em indivíduos em estado pós-absortivo, a gliconeogênese pode representar entre 25% e 50% da produção endógena de glicose em repouso, com aumento absoluto durante o exercício, ainda que sua contribuição relativa possa declinar em intensidades mais elevadas, quando a glicogenólise hepática predomina.
Trimmer et al. demonstraram, por meio de análise de distribuição isotopomérica (MIDA), que tanto a gliconeogênese absoluta quanto a glicogenólise aumentam com a intensidade do exercício, mas que, em exercícios mais intensos, a fração relativa da gliconeogênese diminui, apesar do aumento absoluto do fluxo gliconeogênico. Esse achado resolve parte das aparentes contradições da literatura anterior, mostrando que a gliconeogênese não é suprimida no exercício intenso, mas torna-se insuficiente, isoladamente, para sustentar a glicemia quando a demanda periférica excede a capacidade combinada de produção hepatorrenal.
Lactato como substrato sinalizador e funcional
A disponibilidade de lactato constitui o principal determinante agudo da taxa gliconeogênica durante o exercício. Estudos com infusão exógena de lactato demonstraram de forma inequívoca que o aumento da lactatemia eleva tanto a taxa absoluta de gliconeogênese quanto a produção total de glicose, prevenindo quedas na glicemia durante exercício prolongado de baixa e moderada intensidade. Esses dados reforçam o conceito de que a gliconeogênese é primariamente limitada pelo suprimento de substrato e pelo fluxo sanguíneo esplâncnico, mais do que pela capacidade enzimática basal.
Em exercícios realizados próximos ao limiar de lactato, Emhoff et al. demonstraram que a elevação experimental da lactatemia, por meio de “lactate clamp”, aumenta substancialmente a gliconeogênese, mesmo em indivíduos treinados, sem alteração proporcional da glicogenólise hepática. Assim, o lactato atua simultaneamente como combustível, precursor e sinal metabólico, integrando o chamado lactate shuttle à regulação da glicemia durante o exercício.
Adaptações ao treinamento de endurance: evidências humanas e experimentais
A adaptação crônica ao treinamento de endurance modifica de forma consistente a capacidade gliconeogênica. Em humanos, Bergman et al. demonstraram que nove semanas de treinamento aumentam em até três vezes a taxa de gliconeogênese durante o exercício, tanto em intensidades absolutas quanto relativas equivalentes, sem alterações significativas na glicemia arterial. Esse achado sugere que o treinamento aprimora a flexibilidade metabólica hepática, permitindo maior reciclagem de carbono e maior estabilidade glicêmica.
Modelos experimentais em roedores corroboram esses achados e fornecem resolução mecanística adicional. Sumida e colaboradores mostraram que o treinamento de endurance aumenta a capacidade máxima de gliconeogênese hepática a partir do lactato, com elevação do Vmax, sem alteração do Km, indicando adaptação quantitativa da via. Em estudo subsequente, os mesmos autores demonstraram que essa adaptação é específica para precursores que entram na via acima do nível dos trioses-fosfato, como lactato e alanina, sugerindo que o sítio adaptativo localiza-se em etapas precoces da via gliconeogênica, possivelmente envolvendo PC, PEPCK e o acoplamento mitocôndria-citossol.
A importância funcional dessa adaptação é evidenciada por estudos com inibição farmacológica da gliconeogênese. Turcotte e Brooks demonstraram que, mesmo em animais treinados, a inibição da PEPCK resulta em hipoglicemia precoce e acúmulo de lactato durante o exercício, abolindo a vantagem metabólica do treinamento. Esses dados confirmam que a gliconeogênese não é um mecanismo acessório, mas estrutural para a homeostase glicêmica no endurance.
Treinar com baixa disponibilidade de carboidratos e expressão gliconeogênica
A prática de treinar com baixa disponibilidade de carboidratos emerge como um estímulo potente à expressão de enzimas gliconeogênicas hepáticas e renais. Estados repetidos de glicemia limítrofe, baixa insulinemia e elevação crônica de glucagon e cortisol favorecem a transcrição de PEPCK e PC, além de aprimorar a capacidade de utilização de lactato e glicerol como substratos. Evidências em humanos habituados a dietas com baixo teor de carboidratos indicam que, embora a taxa absoluta de gliconeogênese durante o exercício não seja necessariamente maior, ela se torna relativamente mais importante em um contexto de menor glicogenólise hepática.
Esse ponto é central para compreender a aparente dissociação entre adaptação metabólica e desempenho máximo. A adaptação gliconeogênica contribui para a manutenção da glicemia, mas não substitui plenamente o papel do glicogênio muscular na geração de potência.
Suplementação de carboidratos, glicemia e potência no endurance
A queda de potência durante o exercício de endurance está associada, em parte, à redução da glicemia, sobretudo em esforços prolongados realizados acima do limiar aeróbio. A suplementação de carboidratos atenua essa queda principalmente por preservar a glicemia e, consequentemente, o suprimento de glicose ao sistema nervoso central. Evidências clássicas indicam que a ingestão de carboidratos durante o exercício reduz a percepção de esforço e mantém o drive motor central, mesmo quando a taxa de glicogenólise muscular permanece relativamente inalterada.
Estudos de cinética de glicose mostram que a glicose exógena ingerida durante o exercício é direcionada de forma preferencial ao cérebro e a tecidos com elevada dependência de glicose, enquanto o músculo esquelético continua utilizando majoritariamente glicogênio intramuscular. Assim, a suplementação de carboidratos atua mais como modulador central da fadiga do que como poupador direto do glicogênio muscular, corroborando fontes já discutidas previamente em nossa interlocução, incluindo os trabalhos de Coyle e de Brooks sobre fadiga central e lactate shuttle.
Síntese integrativa
Em conjunto, a literatura indica que a gliconeogênese representa um eixo adaptativo fundamental no endurance, integrando lactato, glicerol e aminoácidos à manutenção da glicemia. O treinamento de endurance aumenta a capacidade gliconeogênica hepática e renal, enquanto estratégias de treino com baixa disponibilidade de carboidratos podem reforçar a expressão e a eficiência dessa via. Contudo, a manutenção da potência elevada no endurance depende não apenas da estabilidade glicêmica, mas da interação entre gliconeogênese, glicogenólise muscular e suporte central ao esforço. A compreensão dessa integração permite superar dicotomias simplistas entre “carboidrato versus gordura” e posiciona a gliconeogênese como um mecanismo de fundo, silencioso e indispensável à performance humana sustentada.
Referências
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TURCOTTE, L. P.; BROOKS, G. A. Effects of training on glucose metabolism of gluconeogenesis-inhibited short-term-fasted rats. Journal of Applied Physiology, v. 68, p. 944–954, 1990.