A história da vida aeróbia confunde-se com a história da convivência biológica com o risco oxidativo. O oxigênio molecular, elemento central da bioenergética mitocondrial e da elevada eficiência metabólica dos organismos complexos, é simultaneamente um gás potencialmente tóxico, dotado de propriedades físico-químicas que favorecem reações de redução incompleta e a formação contínua de espécies reativas. A emergência da biologia aeróbia não ocorreu apesar desse paradoxo, mas precisamente por meio da evolução de sistemas capazes de explorar a reatividade do oxigênio sem sucumbir aos seus efeitos deletérios. Nesse cenário, as espécies reativas de oxigênio (reactive oxygen species, ROS) deixaram de ser compreendidas apenas como subprodutos indesejáveis do metabolismo para ocupar posição central como elementos estruturantes da sinalização celular. No contexto do exercício de endurance, essa dialética entre risco e função atinge expressão máxima, pois o aumento sustentado do consumo de oxigênio, do fluxo eletrônico mitocondrial e da atividade contrátil impõe ao músculo esquelético um ambiente redox singular, no qual adaptação e disfunção são separadas por fronteiras quantitativas e temporais sutis.
Do ponto de vista físico-químico, a singularidade do oxigênio reside em seu estado fundamental triplete, com dois elétrons desemparelhados em orbitais distintos. Essa configuração impõe restrições cinéticas à aceitação simultânea de pares de elétrons, favorecendo reações unieletrônicas sequenciais. Como consequência, a redução do oxigênio a água em sistemas biológicos ocorre por etapas, gerando intermediários parcialmente reduzidos, como o radical superóxido, o peróxido de hidrogênio e, em condições específicas, o radical hidroxila. Halliwell demonstrou de forma consistente que essas espécies diferem profundamente em estabilidade, difusibilidade e potencial de dano. Enquanto o superóxido apresenta reatividade relativamente seletiva e limitada, o radical hidroxila é virtualmente indiscriminado, reagindo no local de sua formação, ao passo que o peróxido de hidrogênio ocupa posição intermediária, suficientemente estável para difundir-se e atuar como mensageiro redox, mas potencialmente perigoso na presença de metais de transição cataliticamente ativos, especialmente ferro, por meio da química de Fenton e das reações de Haber–Weiss .
No músculo esquelético, tanto em repouso quanto durante a contração, as ROS são produzidas continuamente por múltiplas fontes intracelulares. Durante décadas, as mitocôndrias foram consideradas a principal origem das ROS associadas ao exercício, sob a suposição de que uma fração significativa do oxigênio consumido seria desviada para a formação de superóxido nos complexos da cadeia respiratória. Evidências mais recentes, entretanto, indicam que essa fração é relativamente pequena e que a produção mitocondrial de ROS pode, paradoxalmente, ser maior em estados de baixo fluxo eletrônico do que durante a respiração acelerada associada ao exercício. No exercício de endurance, tornam-se particularmente relevantes fontes extramitocondriais, como as NADPH oxidases localizadas na membrana plasmática, nos túbulos T e no retículo sarcoplasmático, além da xantina oxidase citosólica e de processos associados à dinâmica do cálcio e à ativação inflamatória transitória.
Essa multiplicidade de fontes confere às ROS produzidas durante o exercício um caráter altamente compartimentalizado e temporalmente controlado. No endurance, o aumento da produção de ROS é agudo, pulsátil e estritamente acoplado à atividade contrátil, contrastando de forma marcante com o perfil observado em estados de inatividade prolongada. Essa distinção temporal é fundamental para compreender por que as ROS podem atuar como sinais adaptativos em um contexto e como mediadores de disfunção em outro. No exercício regular, as elevações transitórias de peróxido de hidrogênio participam ativamente da ativação de vias de sinalização redox-sensíveis, modulando a expressão gênica, a biogênese mitocondrial e o aumento da capacidade antioxidante endógena do músculo esquelético .
A neutralização das ROS no músculo não ocorre por eliminação indiscriminada, mas por meio de uma rede integrada de defesas antioxidantes que regulam sua concentração, duração e localização. Enzimas como superóxido dismutases, catalase e glutationa peroxidases convertem espécies altamente reativas em formas menos perigosas, enquanto moléculas de baixo peso molecular, como glutationa, ácido úrico e bilirrubina, atuam como tampões redox. Halliwell enfatiza que a função primordial dos sistemas antioxidantes não é abolir as ROS, mas manter o sistema dentro de uma janela fisiológica que permita a sinalização sem que se instale dano oxidativo significativo. Essa perspectiva explica por que intervenções com altas doses de antioxidantes exógenos frequentemente falham em potencializar adaptações ao treinamento e, em alguns casos, chegam a atenuá-las, ao interferir na sinalização redox necessária à adaptação.
No exercício de endurance, as ROS, especialmente o peróxido de hidrogênio, emergem como mediadores centrais da comunicação entre metabolismo energético e remodelação estrutural. A oxidação reversível de resíduos de cisteína em quinases, fosfatases e fatores de transcrição modula vias críticas envolvidas no controle do fenótipo oxidativo das fibras musculares, na angiogênese e na eficiência mitocondrial. Nessa perspectiva, as ROS deixam de ser vistas como subprodutos metabólicos e passam a integrar o próprio mecanismo pelo qual o músculo interpreta a magnitude e a duração do estresse imposto pelo exercício.
A compreensão plena desse fenômeno exige, contudo, a análise do contraponto fisiológico ao exercício: o desuso muscular. Evidências robustas indicam que a atrofia induzida pela inatividade não decorre apenas da ausência de estímulo mecânico, mas de uma perturbação ativa da sinalização redox intracelular. Em estados de imobilização, descarga ou ventilação mecânica prolongada, observa-se aumento sustentado da produção de ROS, acompanhado de redução da capacidade antioxidante e instalação de estresse oxidativo crônico. Diferentemente do exercício, no qual o sinal redox é transitório e informacional, o desuso promove uma produção difusa e persistente de ROS, que perde sua função regulatória e passa a favorecer processos catabólicos.
Nesse contexto, o estresse oxidativo atua de forma decisiva sobre a homeostase proteica muscular. Por um lado, há supressão da síntese proteica mediada por interferência redox nos mecanismos de iniciação da tradução, com redução da atividade do eixo mTOR–4E-BP1 e comprometimento da formação do complexo de iniciação. Por outro, as ROS promovem ativação coordenada das principais vias proteolíticas, incluindo o sistema ubiquitina–proteassoma, as calpaínas dependentes de cálcio, a caspase-3 e a autofagia. Além disso, a oxidação de proteínas miofibrilares aumenta sua suscetibilidade à clivagem, acelerando a perda de massa muscular. Esses mecanismos demonstram que o estresse oxidativo não é mero epifenômeno do desuso, mas mediador causal da atrofia.
A integração desses achados consolida o conceito de hormese redox como eixo interpretativo central. Segundo esse modelo, elevações moderadas e transitórias de ROS, como as induzidas pelo exercício de endurance, desencadeiam respostas adaptativas que aumentam a resistência do sistema a estresses futuros, ampliando a capacidade antioxidante, a eficiência mitocondrial e a tolerância ao esforço prolongado. Em contraste, exposições excessivas, crônicas ou desorganizadas deslocam o sistema para além da zona hormética, favorecendo dano estrutural, perda funcional e patologia. A fronteira entre sinal e dano não é fixa, mas depende do estado de treinamento, da disponibilidade de substratos, da idade e da integridade dos sistemas de controle redox.
Em síntese, a literatura contemporânea converge para uma visão na qual as espécies reativas de oxigênio não representam um custo inevitável da vida aeróbia, mas um componente estrutural de sua lógica adaptativa. No exercício de endurance, as ROS constituem uma linguagem bioquímica por meio da qual o músculo esquelético traduz fluxo metabólico em remodelação, desempenho e eficiência. Compreender essa linguagem exige abandonar a dicotomia simplista entre oxidantes “nocivos” e antioxidantes “protetores” e adotar uma perspectiva sistêmica, na qual produção, neutralização e sinalização redox são dimensões indissociáveis da fisiologia do exercício e da biologia da adaptação.
Referências
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