Na célula, a síntese de lactato é a expressão concreta de como a vida resolveu, de forma elegante, o problema de captar, transformar e redistribuir energia em alta velocidade. A trajetória começa com a glicólise: moléculas de glicose ou glicogênio são quebradas em uma sequência de dez reações enzimáticas até a formação de piruvato. Em condições reais de funcionamento do organismo – isto é, com oxigênio disponível, mas com alta demanda de ATP – esse piruvato é, em grande parte, reduzido a lactato pela enzima lactato desidrogenase (LDH). Essa enzima catalisa a reação reversível piruvato + NADH + H⁺ ⇄ lactato + NAD⁺, funcionando como uma válvula redox: ao converter piruvato em lactato, ela reoxida NADH para NAD⁺, permitindo que a própria glicólise continue a gerar ATP rapidamente. Assim, a produção de lactato não é um “plano B” em caso de falta de oxigênio, mas um componente intrínseco de uma glicólise aeróbia altamente ativa, especialmente no músculo esquelético, no coração e no sistema nervoso central.
Durante o exercício, particularmente em intensidades moderadas a altas, o fluxo glicolítico aumenta de forma acentuada. A velocidade em que o músculo gera piruvato supera momentaneamente a capacidade das mitocôndrias de oxidá-lo diretamente via complexo piruvato desidrogenase (PDH) e ciclo do ácido cítrico. Para evitar o acúmulo de NADH citosólico e o colapso da glicólise, a LDH desloca o equilíbrio para a formação de lactato, que, ao contrário da visão clássica, não representa uma “falha” no sistema, mas uma solução bioquímica: o lactato armazena equivalentes redutores e carbono em uma forma solúvel, rapidamente exportável e reutilizável. A acidose associada ao esforço intenso não decorre do lactato em si, mas da liberação de íons H⁺ ao longo das reações de hidrólise de ATP e de outras etapas metabólicas; o lactato, na verdade, muitas vezes acompanha esses H⁺ para fora da fibra, ajudando a redistribuir a carga ácido-base entre tecidos.
A exportação e a captação de lactato são mediadas por proteínas de membrana especializadas, os transportadores de monocarboxilatos (MCTs). Essas proteínas funcionam como cotransportadores de lactato e H⁺: cada molécula de lactato transportada atravessa a membrana acoplada a um próton, o que torna os MCTs peça-chave tanto no fluxo de energia quanto na regulação do pH. Entre as isoformas, duas se destacam na fisiologia do exercício. O MCT1 é um transportador de alta afinidade, abundante em fibras musculares oxidativas, no miocárdio e em neurônios; ele favorece a captação de lactato para oxidação. Já o MCT4, de baixa afinidade, é típico de fibras glicolíticas rápidas, células imunes ativadas e muitas células tumorais; seu papel principal é permitir a saída rápida de lactato quando a glicólise está muito acelerada. Essa distribuição diferencial cria um gradiente funcional: algumas células especializam-se em produzir e exportar lactato, enquanto outras se tornam “consumidoras” preferenciais desse substrato.
No nível subcelular, a compreensão moderna vai além da ideia de que o lactato “volta” a ser piruvato no citosol para então entrar na mitocôndria. O modelo do Intracellular Lactate Shuttle (ILS) propõe que o lactato entra diretamente no retículo mitocondrial – o emaranhado de mitocôndrias interconectadas – através de MCTs localizados na membrana mitocondrial externa. Na região do espaço intermembrana encontra-se um complexo funcional conhecido como mitochondrial lactate oxidation complex (mLOC), que inclui LDH mitocondrial, MCT mitocondrial, a proteína de ancoragem CD147 e componentes da cadeia transportadora de elétrons, como a citocromo c oxidase. Nesse arranjo, o lactato é oxidado a piruvato já no entorno mitocondrial, com transferência imediata de elétrons para o sistema respiratório, e o piruvato resultante atravessa a membrana interna para alimentar o ciclo do ácido cítrico. Essa arquitetura explica como células com elevada densidade mitocondrial conseguem utilizar lactato diretamente como combustível, sem depender de uma “etapa intermediária” no citosol.
Quando o exercício se intensifica, a dinâmica entre produção e remoção de lactato torna-se um fenômeno sistêmico. Fibras musculares rápidas, ricas em glicogênio e com alta capacidade glicolítica, liberam grandes quantidades de lactato na circulação. Ao mesmo tempo, fibras lentas oxidativas, melhor equipadas com MCT1 e com maior densidade mitocondrial, captam esse lactato e o utilizam como substrato preferencial. O coração, órgão altamente oxidativo e permanentemente ativo, aumenta de forma marcante sua captação de lactato e, em muitos cenários de exercício intenso, passa a oxidar mais lactato do que glicose ou ácidos graxos. O fígado, por sua vez, converte parte do lactato sanguíneo em glicose por gliconeogênese, fechando o ciclo de Cori e devolvendo carboidrato à circulação. Essa coreografia de fluxos, que envolve músculo esquelético, coração, fígado, rins, cérebro e até tecidos como pele e intestino, constitui o conceito de cell–cell lactate shuttle: o lactato é a moeda energética que transita entre órgãos, redistribuindo carbono e equivalentes redutores de onde são produzidos em excesso para onde são mais bem aproveitados.
No interior do músculo, o exercício repetido remodela profundamente a maquinaria responsável por essa circulação de lactato. Estudos em humanos e modelos animais mostram que o treinamento de alta intensidade aumenta a atividade de enzimas oxidativas, a capacidade tamponante intramuscular e a expressão de MCT1 em fibras oxidativas, melhorando a remoção de lactato e a tolerância ao esforço supramáximo. Em determinadas condições, como a indução de alcalose metabólica crônica com ingestão de bicarbonato, observam-se adaptações adicionais, incluindo aumento expressivo da expressão de MCT4 e do cotransportador sódio-bicarbonato (NBC), que coopera com o MCT1 na manutenção do pH ao transportar bicarbonato para dentro da célula, dissipando gradientes de prótons. A correlação entre MCT1 e NBC em músculos oxidativos sugere que o próprio transporte de lactato é otimizado por mecanismos associados de transporte de bicarbonato, reforçando o papel integrado do lactato na regulação ácido-base e não apenas como marcador de acidose.
Esse cenário metabólico complexo exige também uma reinterpretação do clássico “limiar anaeróbio”. Em vez de representar um ponto no qual o músculo “fica sem oxigênio” e passa a funcionar de forma anaeróbia, o aumento da lactacidemia com a intensidade do exercício reflete uma mudança na relação entre a taxa de produção e a taxa de remoção/oxidação de lactato. Quando a velocidade de glicólise acelera – por maior recrutamento de fibras rápidas, aumento de catecolaminas, alterações no fluxo sanguíneo e nas necessidades de ATP – a produção de lactato aumenta mais rapidamente do que a capacidade transitória dos tecidos consumidores de oxidá-lo. O resultado observado no sangue é uma elevação da concentração de lactato, mas isso ocorre em meio a tecidos amplamente oxigenados. Assim, o chamado limiar não delimita uma “fronteira” entre metabolismo aeróbio e anaeróbio, mas sim um ponto de inflexão na cinética dos shuttles e na organização sistêmica da oferta e utilização de substratos.
A partir dessa base, as descobertas mais recentes transformam o lactato de mero intermediário energético em molécula de sinalização de amplo espectro. Um dos elementos-chave desse novo paradigma é o receptor HCAR1, também conhecido como GPR81, um receptor acoplado à proteína G – isto é, uma proteína de membrana que, ao ser ativada por seu ligante (no caso, o lactato), desencadeia cascatas intracelulares via proteínas G heterotriméricas, modulando segundos mensageiros como AMP cíclico (cAMP). Esse receptor é altamente expresso em adipócitos, coração, rim, músculo esquelético e sistema nervoso central. Quando ativado pelo aumento de lactato extracelular, HCAR1/GPR81 inibe a lipólise no tecido adiposo, reduz a liberação de ácidos graxos livres, modula vias de sobrevivência e inflamação em células imunes e participa de sinais de proteção neuronal. Em outras palavras, o lactato “fala” com os tecidos por meio desse receptor, ajustando o fluxo de combustíveis e a intensidade de respostas inflamatórias conforme o contexto metabólico.
Outro eixo fundamental de sinalização do lactato emerge na epigenética. A descoberta da lactilação de histonas mostrou que o lactato pode ser convertido em uma forma reativa (como lactil-CoA) capaz de se ligar a resíduos de lisina em histonas, proteínas em torno das quais o DNA se enrola. Modificações pós-traducionais em histonas – como acetilação, metilação, succinilação e agora lactilação – alteram a acessibilidade da cromatina e favorecem ou reprimem a transcrição de genes específicos. A lactilação, em particular, tem sido associada à ativação de programas gênicos envolvidos em reparo tecidual, polarização de macrófagos para perfis pró-resolução, proliferação tumoral e plasticidade neuronal. Enzimas como histona acetiltransferases (HATs) e histona desacetilases (HDACs) – tradicionalmente ligadas à acetilação – também parecem interagir com a dinâmica da lactilação, integrando estado metabólico (nível de lactato) e regulação da expressão gênica.
No sistema nervoso central, o lactato assume protagonismo tanto como combustível quanto como sinalizador. A hipótese do astrocyte–neuron lactate shuttle descreve como astrócitos, células gliais metabolicamente muito ativas, captam glicose, realizam glicólise intensiva e liberam lactato em resposta à atividade sináptica, especialmente em sinapses glutamatérgicas. Neurônios vizinhos, equipados com MCTs e rica maquinaria mitocondrial, captam esse lactato e o oxidam para sustentar descargas de alta frequência, plasticidade e processos de memória. Paralelamente, o lactato é capaz de modular vias de sinalização que envolvem espécies reativas de oxigênio, fatores de transcrição e genes relacionados à neuroplasticidade. Em modelos experimentais, a elevação controlada de lactato cerebral está associada à facilitação da consolidação de memória e à recuperação funcional após lesão traumática ou hipóxica, reforçando sua atuação como “combustível sinalizador” do cérebro.
Em contextos inflamatórios, o lactato desempenha papel ambivalente, agindo ora como “amigo”, ora como “inimigo”, dependendo do tipo celular, da concentração local e do estado metabólico do tecido. Células da imunidade inata – como macrófagos e neutrófilos – ao serem ativadas, passam a utilizar uma glicólise aeróbia intensa, elevando a produção de lactato, fenômeno semelhante ao efeito Warburg observado em tumores. Esse lactato, por sua vez, pode ativar vias como NF-κB (um fator de transcrição central na resposta inflamatória, cuja ativação aumenta a expressão de citocinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão e enzimas relacionadas ao estresse oxidativo) e HIF-1α (fator induzido por hipóxia, que regula genes de glicólise, angiogênese e sobrevivência celular), promovendo ou sustentando a inflamação. Em outras circunstâncias, especialmente quando sinaliza via HCAR1/GPR81, o lactato atenua a mobilização leucocitária, reduz a produção exagerada de citocinas e favorece um shift metabólico em macrófagos que os aproxima de um fenótipo reparador. Assim, a mesma molécula pode amplificar ou frear a inflamação, não por contradição, mas por sensibilidade ao contexto bioenergético e receptor específico envolvido.
No câncer, o lactato deixa definitivamente de ser um mero subproduto para tornar-se peça estratégica da ecologia tumoral. A glicólise aeróbia descrita por Warburg – na qual células tumorais fermentam glicose a lactato mesmo na presença de oxigênio – gera concentrações elevadas de lactato dentro e ao redor do tumor. Esse lactato acidifica o microambiente (via coexportação de H⁺), favorece a invasão tecidual, estimula fatores proangiogênicos, prejudica a atividade de linfócitos T e células NK, e fornece substrato energético para subpopulações de células tumorais mais oxidativas e para células endoteliais em expansão. Ao mesmo tempo, mecanismos de lactilação de histonas reprogramam a expressão de genes ligados à proliferação, sobrevivência e evasão imune. Transportadores MCT1 e MCT4, superexpressos em muitos tumores agressivos, esculpem um verdadeiro “lactate shuttle tumoral”, em que células mais glicolíticas exportam lactato que é reutilizado por outras subpopulações ou por células do estroma. Bloquear MCTs ou LDH, modular vias de GPR81 ou interferir na lactilação desponta, portanto, como estratégia terapêutica promissora em oncologia.
Na prática clínica mais ampla, a interpretação do lactato plasmático também sofre uma mudança profunda. Em situações como sepse, trauma, insuficiência cardíaca ou choque, níveis elevados de lactato foram por muito tempo entendidos como sinônimo de hipóxia tecidual generalizada. Hoje se reconhece que o aumento do lactato pode refletir tanto hipóxia verdadeira quanto uma combinação de ativação simpática, aceleração da glicólise, disfunção mitocondrial ou redirecionamento da energia para vias imunes e reparadoras. O lactato torna-se, assim, um marcador de estresse metabólico e de remodelação bioenergética sistêmica mais do que um indicador simples de falta de oxigênio. Essa nuance permite interpretar o valor do lactato associado a outros parâmetros (perfusão, função mitocondrial, resposta inflamatória) e, em certos cenários, até considerar o lactato como substrato terapêutico, por exemplo, em infusões cuidadosamente controladas para suporte cardíaco ou cerebral.
Ao retornar ao exercício com esse conjunto de descobertas, o quadro que se desenha é o de uma fisiologia muito mais sofisticada do que sugeria a associação simplista “lactato = fadiga”. Durante o treino, o aumento repetido do lactato plasmático funciona como um pulso sinalizador que ativa vias de transcrição, como PGC-1α, favorecendo biogênese mitocondrial e o aumento de MCT1 em fibras oxidativas. A própria presença recorrente de altas concentrações de lactato pode modular a expressão de genes ligados ao transporte de monocarboxilatos, à capacidade tampão, à angiogênese muscular e à remodelação cardíaca, configurando o lactato como exerkine ou myokine – uma molécula liberada pelo músculo em exercício que atua à distância, influenciando adaptação cardiovascular, metabólica e até neurocognitiva.
Do ponto de vista aplicado, isso significa que intervenções de treinamento que manipulam a produção de lactato – como sessões intervaladas de alta intensidade, esforços supramáximos controlados ou blocos de treino com curta recuperação – não apenas “treinam o corpo para suportar lactato”, mas, de fato, usam o lactato como estímulo para ampliar a rede oxidativa e melhorar a comunicação metabólica entre músculos, coração, fígado e cérebro. Atletas com maior expressão de MCT1, maior densidade mitocondrial e melhor integração dos lactate shuttles apresentam não só menor acúmulo relativo de lactato para uma mesma carga, como também maior capacidade de utilizar esse lactato como combustível de alta octanagem, retardando a fadiga e acelerando a recuperação pós-esforço. Em populações clínicas, programas de exercício supervisionado que respeitam limites individuais, mas permitem aumentos graduais de lactato, podem favorecer adaptações benéficas em insuficiência cardíaca, síndrome metabólica ou mesmo em condições neurológicas, explorando o duplo papel do lactato como substrato energético e molécula sinalizadora pró-adaptação.
No conjunto, o lactato deixa de ser um vilão fisiológico para assumir o papel de eixo integrador da bioenergética, da sinalização celular e das respostas adaptativas. Ele conecta a glicólise à fosforilação oxidativa, liga músculos ativos a órgãos consumidores, fala com receptores de membrana como HCAR1/GPR81, dialoga com o genoma por meio da lactilação de histonas e participa tanto da montagem da resposta inflamatória quanto de sua resolução. Voltar ao exercício com esse olhar significa enxergar no aumento de lactato não um fracasso do sistema, mas um marcador de que o organismo está mobilizando seus recursos mais sofisticados de produção, distribuição e uso de energia, preparando-se, a cada sessão, para suportar melhor o esforço seguinte.
Referências
BROOKS, G. A. Anaerobic threshold: review of the concept and directions for future research. Medicine & Science in Sports & Exercise, v. 17, n. 1, p. 22–34, 1985.
BROOKS, G. A. Intra- and extra-cellular lactate shuttles. Medicine & Science in Sports & Exercise, v. 32, n. 4, p. 790–799, 2000.
BROOKS, G. A. Lactate shuttle—between but not within cells? The Journal of Physiology, v. 541, n. 2, p. 333–334, 2002.
BROOKS, G. A. Cell–cell and intracellular lactate shuttles. The Journal of Physiology, v. 587, n. 23, p. 5591–5600, 2009.
BROOKS, G. A. The science and translation of the lactate shuttle theory. Cell Metabolism, v. 27, p. 757–785, 2018.
BROOKS, G. A. et al. Lactate in contemporary biology: a phoenix risen. The Journal of Physiology, v. 600, n. 5, p. 1229–1251, 2022.
BROOKS, G. A. et al. Tracing the lactate shuttle to the mitochondrial reticulum. Experimental & Molecular Medicine, v. 54, p. 1332–1347, 2022.
BROOKS, G. A. Role of the heart in lactate shuttling. Frontiers in Nutrition, v. 8, p. 663560, 2021.
BROOKS, G. A. et al. Lactate as a myokine and exerkine: drivers and signals of physiology and metabolism. Journal of Applied Physiology, v. 134, p. 529–548, 2023.
CRUZ, R. S. O. et al. Intracellular Shuttle: The Lactate Aerobic Metabolism. The Scientific World Journal, v. 2012, Article ID 420984, 8 p., 2012.
DRAOUI, N.; FERON, O. Lactate shuttles at a glance: from physiological paradigms to anti-cancer treatments. Disease Models & Mechanisms, v. 4, p. 727–732, 2011.
FERGUSON, B. S. et al. Lactate metabolism: historical context, prior misinterpretations, and current understanding. European Journal of Applied Physiology, v. 118, p. 691–728, 2018.
GLADDEN, L. B. A “lactatic” perspective on metabolism. Medicine & Science in Sports & Exercise, v. 40, n. 3, p. 477–485, 2008.
LI, X. et al. Lactate metabolism in human health and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy, v. 7, p. 305, 2022.
MANOSALVA, C. et al. Role of lactate in inflammatory processes: friend or foe. Frontiers in Immunology, v. 12, p. 808799, 2022.
MASON, S. Lactate shuttles in neuroenergetics—homeostasis, allostasis and beyond. Frontiers in Neuroscience, v. 11, p. 43, 2017.
THOMAS, C. et al. Effects of high-intensity training on MCT1, MCT4, and NBC expressions in rat skeletal muscles: influence of chronic metabolic alkalosis. American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, v. 293, p. E916–E922, 2007.