A fosforilação oxidativa mitocondrial constitui o eixo central do metabolismo aeróbio, convertendo energia derivada da oxidação de substratos em ATP por meio do estabelecimento de um gradiente eletroquímico de prótons (Δp) através da membrana mitocondrial interna. A componente elétrica desse gradiente (Δψm) representa a principal força motriz para a ATP sintase. Entretanto, o acoplamento entre transporte de elétrons e síntese de ATP não é absoluto. Uma fração substancial da energia potencial acumulada no Δψm é dissipada por meio de refluxo protônico independente da ATP sintase — fenômeno denominado desacoplamento mitocondrial. Esse processo pode ocorrer por vazamento basal da membrana ou ser mediado por proteínas específicas, notadamente as proteínas desacopladoras (UCPs), membros da família de transportadores mitocondriais SLC25.
As UCPs compartilham arquitetura estrutural tripartida típica dos carreadores mitocondriais, com seis hélices transmembrana organizadas em três domínios repetidos. UCP1, classicamente expressa no tecido adiposo marrom, é responsável pela termogênese adaptativa. Já UCP2 e UCP3 apresentam distribuição mais ampla, sendo UCP3 particularmente abundante no músculo esquelético. Embora historicamente debatido se UCP2 e UCP3 atuariam como desacopladores clássicos, evidências estruturais e funcionais sustentam o modelo de “ciclo de ácidos graxos”, no qual a UCP transporta o ânion de ácido graxo para o espaço intermembrana, enquanto a forma protonada retorna passivamente à matriz, promovendo dissipação parcial do Δψm. Esse mecanismo explica a dependência funcional de ácidos graxos livres e a inibição por nucleotídeos purínicos.
O chamado “paradoxo do desacoplamento” emerge do fato de que a dissipação do gradiente protônico reduziria a eficiência termodinâmica da fosforilação oxidativa, dificultando a geração de ATP. Todavia, estudos in vivo em humanos treinados demonstram que o fluxo do ciclo do ácido tricarboxílico (VTCA) encontra-se significativamente aumentado em repouso, enquanto a taxa de síntese de ATP (VATP) permanece inalterada, resultando em redução da razão VATP/VTCA — índice de menor acoplamento mitocondrial. Assim, o músculo treinado apresenta maior oxidação de substratos sem aumento proporcional na produção de ATP, caracterizando desacoplamento funcional em repouso.
Essa adaptação deve ser compreendida à luz da bioenergética mitocondrial e da regulação redox. A formação de espécies reativas de oxigênio (ROS), particularmente superóxido, é altamente dependente do Δψm. Em condições de hiperpolarização — típicas do estado de baixo fluxo de ADP — aumenta a probabilidade de vazamento eletrônico nos complexos I e III da cadeia respiratória. O desacoplamento leve (mild uncoupling) reduz discretamente o Δψm, diminuindo exponencialmente a geração de ROS dependente do potencial. UCP2, inclusive, é descrita como sensor de estresse oxidativo mitocondrial, integrando feedback redox local.
Portanto, no repouso, quando a demanda de ATP é relativamente baixa e o Δψm tende à hiperpolarização, a presença de UCPs promove redução da produção de ROS com custo energético modesto, dissipado como calor. Esse mecanismo contribui para aumento da termogênese basal e pode explicar parte da elevação do gasto energético de repouso observada em indivíduos treinados. Em contraste, durante o exercício, o fluxo eletrônico é elevado pela maior disponibilidade de ADP, reduzindo naturalmente o Δψm e a probabilidade de vazamento eletrônico. Nessa condição, o impacto negativo do desacoplamento sobre a síntese de ATP é mitigado, pois o sistema opera próximo ao estado 3 respiratório.
Estudos de respiração mitocondrial em humanos demonstram que o treinamento de endurance altera parâmetros de respiração desacoplada e sensibilidade a ácidos graxos. Entretanto, quando os dados são normalizados para volume mitocondrial (ex.: atividade de citrato sintase), observa-se que UCP3 e respiração desacoplada podem diminuir proporcionalmente ao aumento da biogênese mitocondrial. Isso sugere que o aumento absoluto da capacidade oxidativa pode coexistir com refinamento qualitativo do controle protônico.
A expressão de UCP3 também responde de forma distinta ao exercício agudo versus treinamento crônico. Em indivíduos não treinados, o exercício agudo aumenta a expressão de UCP3, enquanto em treinados tal resposta é atenuada, indicando adaptação do eixo redox-metabólico. Esses achados reforçam que a função das UCPs não se limita à termogênese, mas integra regulação do metabolismo lipídico e controle redox.
No âmbito da mitohormese, perturbações mitocondriais leves — incluindo desacoplamento moderado — ativam respostas adaptativas que aumentam a resistência celular ao estresse. Modelos transgênicos com desacoplamento mitocondrial demonstram ativação parcial de vias reguladas por Nrf2, incluindo enzimas antioxidantes como NQO1 e catalase. O conceito de mitohormese propõe que elevações transitórias de ROS funcionam como sinalizadores que induzem adaptações antioxidantes e biogênese mitocondrial, fenômeno também associado ao exercício físico.
Sob perspectiva evolutiva, o desacoplamento mitocondrial pode representar estratégia adaptativa para modular a produção de ROS em organismos com elevada taxa metabólica. A hipótese de que UCPs regulam o equilíbrio entre desempenho metabólico e dano oxidativo sugere implicações para envelhecimento, crescimento e estratégias reprodutivas. A seleção natural pode ter favorecido mecanismos de leve dissipação energética como forma de preservar integridade celular em ambientes metabolicamente desafiadores.
Por outro lado, o desacoplamento excessivo é deletério. Modelos farmacológicos com 2,4-dinitrofenol demonstram aumento da biogênese mitocondrial, maior consumo de oxigênio e adaptações metabólicas, porém com redução da eficiência da fosforilação oxidativa e prejuízo da capacidade máxima de exercício. Isso evidencia que o benefício fisiológico reside no desacoplamento leve e regulado, não na dissipação maciça de Δψm.
Além da função protonofórica, UCP2 apresenta papéis não canônicos, incluindo transporte de metabólitos como aspartato, oxaloacetato e malato em troca com fosfato, impactando metabolismo celular e plasticidade metabólica. Em contexto tumoral, UCP2 pode favorecer adaptação metabólica ao reduzir ROS e ampliar flexibilidade de substratos, ilustrando que a modulação do Δψm possui implicações sistêmicas.
Portanto, o aumento de UCPs ou do desacoplamento funcional no músculo treinado não representa ineficiência bioenergética, mas sim ajuste fino do potencial mitocondrial que equilibra produção de ATP, controle redox e termogênese basal. No repouso, a dissipação parcial do Δψm reduz a formação de ROS e aumenta o gasto energético. Durante o exercício, o elevado fluxo respiratório compensa a menor eficiência acoplativa, preservando a capacidade de geração de ATP.
Em síntese, as UCPs emergem como reguladores sutis da homeostase mitocondrial, integrando bioenergética, sinalização redox, adaptação ao treinamento, mitohormese e processos evolutivos. O chamado paradoxo do desacoplamento dissolve-se quando se compreende que a otimização fisiológica não implica máxima eficiência termodinâmica, mas sim equilíbrio dinâmico entre eficiência energética, proteção redox e capacidade adaptativa de longo prazo.
REFERÊNCIAS
BEFROY, D. E. et al. Increased substrate oxidation and mitochondrial uncoupling in skeletal muscle of endurance-trained individuals. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Washington, v. 105, n. 43, p. 16701–16706, 2008.
COLEMAN, V. et al. Partial involvement of Nrf2 in skeletal muscle mitohormesis as an adaptive response to mitochondrial uncoupling. Scientific Reports, London, v. 8, n. 2446, 2018.
CRISCUOLO, F. et al. Mitochondrial uncoupling proteins: new perspectives for evolutionary ecologists. The American Naturalist, Chicago, v. 166, n. 6, p. 686–699, 2005.
DEMINÉ, S.; RENARD, P.; ARNOULD, T. Mitochondrial uncoupling: a key controller of biological processes in physiology and diseases. Cells, Basel, v. 8, n. 795, 2019.
DONADELLI, M. et al. UCP2, a mitochondrial protein regulated at multiple levels. Cellular and Molecular Life Sciences, Basel, v. 71, p. 1171–1190, 2014.
FERNSTROM, M.; TONKONOGI, M.; SAHLIN, K. Effects of acute and chronic endurance exercise on mitochondrial uncoupling in human skeletal muscle. The Journal of Physiology, London, v. 554, n. 3, p. 755–763, 2004.
HUERTAS, J. R. et al. Stay fit, stay young: mitochondria in movement: the role of exercise in the new mitochondrial paradigm. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, London, v. 2019, Article ID 7058350, 2019.
JEŽEK, P. et al. Mitochondrial uncoupling proteins: subtle regulators of cellular redox signaling. Antioxidants & Redox Signaling, New Rochelle, v. 29, n. 7, p. 667–714, 2018.
NOLAND, R. C. et al. Acute endurance exercise increases skeletal muscle uncoupling protein-3 gene expression in untrained but not trained humans. Metabolism, New York, v. 52, n. 8, p. 1058–1064, 2003.
RAGNI, M.; RUOCCO, C.; NISOLI, E. Mitochondrial uncoupling, energy substrate utilization, and brown adipose tissue as therapeutic targets in cancer. npj Metabolic Health and Disease, London, v. 3, p. 37, 2025.
TONKONOGI, M. et al. Endurance training increases stimulation of uncoupling of skeletal muscle mitochondria in humans by non-esterified fatty acids: an uncoupling-protein-mediated effect? Biochemical Journal, London, v. 351, p. 805–810, 2000.
ZOLL, J. et al. Mitochondrial uncoupling reduces exercise capacity despite several skeletal muscle metabolic adaptations. Journal of Applied Physiology, Bethesda, v. 116, p. 364–375, 2014.